Klinische studie van Alpelisb en Tucatinib bij patiënten met PIK3CA-mutant HER2+ gemetastaseerde borstkanker.

Criteria:

Inclusiecriteria:

• Vrouwen en mannen ≥ 18 jaar komen in aanmerking om zich in te schrijven

• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
• Histologisch bevestigde diagnose van HER2+ lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde borstkanker. HER2-positiviteit wordt gedefinieerd door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en/of 3+ kleuring door IHC volgens de nieuwste ASCO/CAP-richtlijnen.
• Gedocumenteerde aanwezigheid van activerende mutatie in PIK3CA in de tumor, gebaseerd op de analyse van vaste of vloeibare biopsie door een test die is goedgekeurd voor klinische besluitvorming door een door de FDA goedgekeurde test (voorbeelden zijn FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Bekende ER- en PR-status van de tumor gedefinieerd door IHC volgens de laatste ASCO/CAP-richtlijnen
• Patiënten met HR-/HER2+ of HR+/HER2+ borstkanker kunnen zich inschrijven
• HR+/HER2+-patiënten moeten mannen of postmenopauzale vrouwen zijn; premenopauzale vrouwen met HR+/HER2+ borstkanker komen in aanmerking als ze ovariële onderdrukking ondergaan of instemmen met verplichte ovariële onderdrukking
• Volgens het studieprotocol zouden HR+/HER2+-patiënten bereid moeten zijn om gelijktijdig met fulvestrant te worden behandeld. Voorafgaande therapie met fulvestrant is toegestaan.
• Patiënten zouden in de loop van hun ziekte ten minste twee door de FDA goedgekeurde HER2-gerichte middelen moeten hebben gekregen
• Meetbare en/of evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria en/of RANO-BM-criteria (bijlage C). Botziekte is alleen toegestaan.
• CZS-inclusiecriteria:

Op basis van screening met contrast-hersen-MRI moeten patiënten een van de volgende hebben:

1. Geen aanwijzingen voor hersenmetastasen 2. Onbehandelde hersenmetastasen waarvoor geen directe lokale therapie nodig is. Voor patiënten met onbehandelde CZS-laesies > 2,0 cm bij screening met contrasthersen-MRI, is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist voorafgaand aan inschrijving. 3. Eerder behandelde hersenmetastasen Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale therapie kunnen stabiel zijn sinds de behandeling of kunnen zijn gegroeid sinds eerdere lokale CZS-therapie, op voorwaarde dat er naar het oordeel van de onderzoeker geen klinische indicatie is voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie. b. Patiënten die zijn behandeld met CZS-lokale therapie voor nieuw geïdentificeerde laesies die zijn gevonden op een contrasthersen-MRI die is uitgevoerd tijdens de screening voor dit onderzoek, kunnen in aanmerking komen voor deelname als aan alle volgende criteria wordt voldaan: i. Tijd sinds WBRT ≥ 21 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is, tijd sinds chirurgische resectie van CZS-metastasen ≥ 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiebehandeling is, of tijd sinds SRS ≥ 7 dagen vóór de eerste behandelingsdosis is.

   ii. Andere ziekteplaatsen die kunnen worden beoordeeld door RECIST 1.1 of RANO-BM zijn aanwezig c. Relevante verslagen van elke CZS-behandeling moeten beschikbaar zijn om classificatie van doel- en niet-doellaesies mogelijk te maken. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mm3

   • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3

   • Hemoglobine ≥ 9,0 mg/dL zonder transfusie van rode bloedcellen ≤ 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1 van de therapie

   • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor personen met bekende ziekte van Gilbert, die kunnen deelnemen als het geconjugeerde bilirubine ≤ 1,5 ULN is

   • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Serumcreatinine Geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min zoals berekend met de Cockroft-Gault-formule; het werkelijke lichaamsgewicht moet worden gebruikt voor berekeningen van de creatinineklaring, tenzij BMI > 30 kg/m2, dan moet het magere lichaamsgewicht worden gebruikt; ≤ 1,5 mg/dL

   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij op medicatie waarvan bekend is dat deze de INR en aPTT verandert

   • Nuchtere bloedglucose ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4%

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% (zoals beoordeeld door ECHO of MUGA) gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

   • Zwangerschapstest in serum of urine (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die niet permanent steriel zijn vanwege hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale eileiderocclusie) negatief ≤ 7 dagen na aanvang van de behandeling 14. Patiënten met massa-index > 25, of FBG 110-140 mg/dL, of HbA1C 5,7 - 6,4% moet acceptabel zijn voor laag glycemische dieet- en levensstijlaanpassingen, en moet worden geraadpleegd door een voedingsdeskundige voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.

   Het vermogen om een ​​schriftelijke toestemming te ondertekenen en de geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures na te leven.

   Uitsluitingscriteria:

   Patiënten met bekende hersenmetastasen en contra-indicaties voor het ondergaan van contrast-MRI-beeldvorming van de hersenen zijn uitgesloten van de studie

   • Zwangerschap of borstvoeding

   • Elke systemische antikankertherapie (inclusief hormonale therapie of onderzoeksgeneesmiddelen) of operatie in <14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling WBRT in <21 dagen, SBRT voor CZS-ziekte in <7 dagen, of palliatieve bestraling naar extracraniale plaatsen in <14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling5.
   • Op basis van screening van hersen-MRI mogen patiënten geen van de volgende symptomen hebben:

   Elke onbehandelde hersenlaesie > 2,0 cm groot, tenzij besproken met medische monitor en goedkeuring voor inschrijving is gegeven 2. Doorgaand gebruik van systemische corticosteroïden voor het beheersen van symptomen van hersenmetastasen met een totale dagelijkse dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent) . Echter, patiënten met een chronische stabiele dosis van ≤ 2 mg dexamethason (of equivalent) per dag in totaal kunnen in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische toezichthouder. een laesie op een anatomische plaats waar toename in grootte of mogelijk behandelingsgerelateerd oedeem een ​​risico kan vormen voor de patiënt (bijv. hersenstamlaesies). Patiënten die lokale behandeling ondergaan voor dergelijke laesies geïdentificeerd door screening met contrasthersen-MRI kunnen nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek op basis van criteria beschreven onder CZS-inclusiecriteria 3b 4. Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte zoals gedocumenteerd door de onderzoeker 5. Slecht gecontroleerd (> 1 /week) gegeneraliseerde of complexe partiële aanvallen, of manifeste neurologische progressie als gevolg van hersenmetastasen ondanks CZS-gerichte therapie opgelost tot ≤ Graad 2 en alopecia 6. Eerdere behandeling met tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib of een andere EGFR-familie receptortyrosinekinaseremmer of HER2-tyrosinekinaseremmer die langer dan 30 dagen heeft geduurd. Het ontvangen van de bovenstaande medicijnen gedurende <30 dagen wordt niet als klinisch significant beschouwd en mag geen reden zijn om een ​​patiënt uit te sluiten.

   • Eerdere behandeling met alpelisib of een andere PI3K-, mTOR- of AKT-remmer van meer dan 30 dagen. Het ontvangen van de bovenstaande medicijnen gedurende <30 dagen wordt niet als klinisch significant beschouwd en mag geen reden zijn om een ​​patiënt uit te sluiten.
   • Een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I, of ongecontroleerde diabetes mellitus type II 9. Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening, of een medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden 10. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties van de huid (syndroom van Steven Johnson, erythema multiforme of toxische epidermale necrolyse) 11. Actieve bacteriële, schimmel- of virale infecties die behandeling met intraveneus antibioticum, intraveneus antischimmelmiddel of intraveneus antiviraal middel vereisen. 12. Bekende actieve hepatitis B (HBV) of actieve hepatitis C (HCV) of humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infecties. Opmerking: vooraf testen is niet vereist. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde en genezen HCV-infectie kunnen zich inschrijven als ze een niet-detecteerbare virale belasting hebben gedocumenteerd.
   • Bekende HIV-infectie met CD4+ T-cel (CD4+) aantallen < 350 cellen/μL. Opmerking: vooraf testen is niet vereist. Patiënten met een bekende HIV-infectie en CD4+ T-cel (CD4+)-aantallen ≥ 350 cellen/μL kunnen zich inschrijven.
   • Onvermogen om pillen te slikken of een significante gastro-intestinale aandoening die de adequate orale absorptie van medicijnen zou verhinderen 15. Gebruik van verboden medicijnen vermeld in bijlage D (sterke CYP3A4-inductoren of -remmers, en sterke CYP2C8-inductoren of -remmers) binnen 3 eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandelingen 16. Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, percutane transluminale coronaire angioplastiek/stenting (PTCA) of coronaire bypass-transplantaat (CABG) binnen 6 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling 17. Klinisch significante hart- en vaatziekten, zoals ventriculaire aritmie waarvoor therapie nodig is, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg bij antihypertensiva), of een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF) 18. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoeningen of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren, of die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname in de studie.