Alpelisb 和 Tucatinib 在 PIK3CA 突变 HER2+ 转移性乳腺癌患者中的临床试验。

标准：

纳入标准：

• ≥ 18 岁的女性和男性都有资格注册

• ECOG 体能状态 0-1
• 研究者认为预期寿命超过 6 个月
• 经组织学证实诊断为 HER2+ 局部晚期不可切除或转移性乳腺癌。 根据最新的 ASCO/CAP 指南，HER2 阳性通过荧光原位杂交 (FISH) 和/或 IHC 3+ 染色来定义。
• 根据经 FDA 批准的测试（例如 FoundationOne Liquid®；Guardant360®、Therrascreen® PIK3CA）批准用于临床决策制定的测定法对固体或液体活检的分析，证明肿瘤中存在 PIK3CA 激活突变。
• 根据最新的 ASCO/CAP 指南，由 IHC 定义的肿瘤的已知 ER 和 PR 状态
• 患有 HR-/HER2+ 或 HR+/HER2+ 乳腺癌的患者可以参加
• HR+/HER2+患者应为男性或绝经后女性；患有 HR+/HER2+ 乳腺癌的绝经前女性如果接受卵巢抑制或同意强制性卵巢抑制，则符合条件
• 根据研究方案，HR+/HER2+ 患者应同意氟维司群的伴随治疗。 允许事先使用氟维司群治疗。
• 患者在病程中应至少接受过两种 FDA 批准的 HER2 靶向药物治疗
• 根据 RECIST 1.1 标准和/或 RANO-BM 标准（附录 C）的可测量和/或可评估疾病。 仅骨骼疾病是允许的。
• CNS 纳入标准：

基于筛查对比脑 MRI，患者必须具有以下之一：

1. 无脑转移证据 2. 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。 对于筛查对比脑 MRI 中 CNS 病灶 > 2.0 cm 且未经治疗的患者，在入组前需要与医学监测员讨论并获得其批准 3. 先前治疗过的脑转移 a.先前接受过局部治疗的脑转移可能自治疗后稳定，也可能自先前接受过局部 CNS 治疗后有所进展，前提是研究者认为没有立即再次接受局部治疗的临床指征 b. 如果满足以下所有标准，则接受 CNS 局部治疗的患者如果满足以下所有标准，则在本研究筛选期间进行的对比脑 MRI 中发现新发现的病变可能有资格参加： 自 WBRT 时间≥ 21 天前首次给药治疗，自手术切除 CNS 转移瘤时间≥ 14 天前首次给药研究治疗，或时间自 SRS ≥ 7 天前首次给药治疗。

   二. 存在可通过 RECIST 1.1 或 RANO-BM 评估的其他疾病部位 c. 必须提供任何 CNS 治疗的相关记录，以便对目标和非目标病变进行分类。 足够的器官和骨髓功能定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm3

   • 血小板 ≥ 75,000/mm3

   • 血红蛋白≥ 9.0 mg/dL 第 1 周期第 1 天治疗前 ≤ 7 天未输红细胞

   • 总血清胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，已知患有吉尔伯特病的受试者除外，如果结合胆红素 ≤ 1.5 ULN，则受试者可以入组

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 X ULN；

   • 血清肌酐估计肌酐清除率≥50 mL/min，按Cockroft-Gault 公式计算；必须使用实际体重计算肌酐清除率，除非 BMI > 30 kg/m2，然后必须使用去脂体重；≤ 1.5 mg/dL

   • 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非服用已知会改变 INR 和 aPTT 的药物

   • 空腹血糖≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6.4%

   • 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%（通过 ECHO 或 MUGA 评估）在研究治疗药物首次给药前 4 周内记录

   • 血清或尿液妊娠试验（适用于有生育能力的女性，定义为因子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术或双侧输卵管阻塞而未永久绝经的绝经前女性）阴性 ≤ 7 天开始治疗 14.质量指数 >25，或 FBG 110-140mg/dL，或 HbA1C 5.7-6.4% 应该适合低血糖饮食和生活方式的改变，并在开始研究药物之前咨询营养师。

   能够理解并愿意签署书面知情同意书并遵守研究预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。

   排除标准：

   患有已知脑转移和禁忌症的患者被排除在研究之外

   • 怀孕或哺乳

   • 任何全身性抗癌治疗（包括激素治疗或研究性药物）或手术 在研究治疗首次给药前 <14 天内进行 WBRT 在 <21 天内进行，针对 CNS 疾病进行 SBRT 在 <7 天内进行，或对颅外部位进行姑息性放疗研究治疗首次给药前 <14 天5。
   • 根据脑部 MRI 筛查，患者不得有以下任何一项：

   任何未经治疗的脑部病灶 > 2.0 cm，除非与医学监测员讨论并批准入组 2. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移的症状，每日总剂量 > 2 mg 地塞米松（或等效物） . 然而，每日总剂量≤ 2 mg 地塞米松（或等效物）的长期稳定剂量的患者可能符合医疗监督员讨论和批准的条件 3. 任何被认为需要立即局部治疗的脑损伤，包括（但不限于）解剖部位的病变，其中尺寸增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如 脑干病变）。 根据 CNS 纳入标准 3b 中描述的标准，对通过筛查对比脑 MRI 确定的此类病变进行局部治疗的患者可能仍然符合研究条件 4. 研究者记录的已知或疑似软脑膜疾病 5. 控制不佳（> 1 / 周）全身性或复杂部分性癫痫发作，或尽管接受了 CNS 定向治疗，但由于脑转移而出现明显的神经系统进展 5. 与既往癌症治疗相关但尚未消退至 ≤ 1 级的任何毒性，但周围神经病变除外，其必须具有解决为 ≤ 2 级，脱发 6。 既往接受图卡替尼、拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼或其他 EGFR 家族受体酪氨酸激酶抑制剂或 HER2 酪氨酸激酶抑制剂的治疗持续时间超过 30 天。 接受上述药物治疗 <30 天不被认为具有临床意义，不应成为排除患者的理由。

   • 先前使用 alpelisib 或其他 PI3K、mTOR 或 AKT 抑制剂治疗超过 30 天。 接受上述药物治疗 <30 天不被认为具有临床意义，不应成为排除患者的理由。
   • I 型糖尿病或不受控制的 II 型糖尿病的明确诊断 9. 筛选后 1 年内有急性胰腺炎病史，或既往有慢性胰腺炎病史 10. 严重皮肤超敏反应史（Steven Johnson 综合征、多形性红斑或中毒性表皮坏死松解症） 11. 活动性细菌、真菌或病毒感染需要静脉注射抗生素、静脉注射抗真菌剂或静脉注射抗病毒药物治疗 12. 已知活动性乙型肝炎 (HBV) 或活动性丙型肝炎 (HCV) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 注意：不需要预测试。 有 HCV 感染治疗和治愈史的患者如果记录到无法检测到病毒载量，则可以入组。
   • CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 < 350 个细胞/μL 的已知 HIV 感染。 注意：不需要预测试。 已知 HIV 感染和 CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数≥ 350 个细胞/μL 的患者可以入组。
   • 无法吞咽药片或任何严重的胃肠道疾病会妨碍药物的充分口服吸收 15. 在研究治疗开始前的 3 个消除半衰期内使用附录 D 中列出的禁用药物（强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，以及强 CYP2C8 诱导剂或抑制剂）16。 研究治疗首次给药后 6 个月内发生心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状动脉血管成形术/支架置入术 (PTCA) 或冠状动脉旁路移植术 (CABG) 17. 有临床意义的心血管疾病，例如室性心律失常需要治疗，未控制的高血压（定义为持续收缩压 > 160 毫米汞柱和/或舒张压 > 100 毫米汞柱抗高血压药物），或任何症状性充血性心力衰竭 (CHF) 18 的病史。 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，或研究者判断会使受试者不适合进入进了书房。