Klinisk studie av Alpelisb og Tucatinib hos pasienter med PIK3CA-mutant HER2+ metastatisk brystkreft.

Kriterier:

Inklusjonskriterier:

• Kvinner og menn ≥ 18 år er kvalifisert til å melde seg på

• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Forventet levealder på mer enn 6 måneder, etter etterforskerens oppfatning
• Histologisk bekreftet diagnose av HER2+ lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft. HER2-positivitet er definert av fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller 3+-farging av IHC i henhold til de siste ASCO/CAP-retningslinjene.
• Dokumentert tilstedeværelse av aktiverende mutasjon i PIK3CA i svulsten, basert på analyse av fast eller flytende biopsi ved en analyse godkjent for klinisk beslutningstaking av en FDA-godkjent test (eksempler inkluderer FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Kjent ER- og PR-status for svulsten definert av IHC i henhold til de siste ASCO/CAP-retningslinjene
• Pasienter med HR-/HER2+ eller HR+/HER2+ brystkreft kan registreres
• HR+/HER2+ pasienter bør være menn eller postmenopausale kvinner; premenopausale kvinner med HR+/HER2+ brystkreft er kvalifisert dersom de er på eggstokksuppresjon, eller aksepterer obligatorisk eggstokksuppresjon
• HR+/HER2+-pasienter bør være akseptable for samtidig behandling med fulvestrant i henhold til studieprotokollen. Forhåndsbehandling med fulvestrant er tillatt.
• Pasienter bør ha mottatt minst to FDA-godkjente HER2-målrettede midler i løpet av sykdomsforløpet
• Målbar og/eller evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier og/eller RANO-BM-kriterier (vedlegg C). Kun sykdom er tillatt.
• CNS inkluderingskriterier:

Basert på screening av kontrast hjerne MR, må pasienter ha ett av følgende:

1. Ingen tegn på hjernemetastaser 2. Ubehandlede hjernemetastaser som ikke trenger umiddelbar lokal terapi. For pasienter med ubehandlede CNS-lesjoner > 2,0 cm på screening kontrast hjerne MR, kreves diskusjon med og godkjenning fra medisinsk monitor før innrullering 3. Tidligere behandlede hjernemetastaser a. Hjernemetastaser tidligere behandlet med lokal terapi kan enten være stabile siden behandlingen eller kan ha utviklet seg siden tidligere lokal CNS-behandling, forutsatt at det ikke er noen klinisk indikasjon for umiddelbar re-behandling med lokal terapi etter utrederens oppfatning. Pasienter behandlet med CNS lokal terapi for nylig identifiserte lesjoner funnet på kontrasthjerne-MR utført under screening for denne studien, kan være kvalifisert til å melde seg hvis alle følgende kriterier er oppfylt: i. Tiden siden WBRT er ≥ 21 dager før første dose av behandlingen, tiden siden kirurgisk reseksjon av CNS-metastaser er ≥ 14 dager før første dose av studiebehandlingen, eller tiden siden SRS er ≥ 7 dager før første dose av behandlingen.

   ii. Andre sykdomssteder som kan evalueres av RECIST 1.1 eller RANO-BM er tilstede c. Relevante registreringer av enhver CNS-behandling må være tilgjengelig for å tillate klassifisering av mål- og ikke-mållesjoner. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3

   • Blodplater ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dL uten transfusjon av røde blodlegemer ≤ 7 dager før syklus 1, dag 1 av behandlingen

   • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) unntatt for personer med kjent Gilberts sykdom, som kan registreres dersom konjugert bilirubin er ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Serumkreatinin Estimert kreatininclearance ≥50 ml/min som beregnet ved Cockroft-Gault-formelen; faktisk kroppsvekt må brukes for kreatininclearance-beregninger med mindre BMI > 30 kg/m2, så må mager kroppsvekt brukes; ≤ 1,5 mg/dL

   • International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre på medisiner som er kjent for å endre INR og aPTT

   • Fastende blodsukker ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4 %

   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 % (som vurdert av ECHO eller MUGA) dokumentert innen 4 uker før første dose av studiebehandling

   • Serum- eller uringraviditetstest (for kvinner i fertil alder, definert som premenopausale kvinner som ikke er permanent sterile på grunn av hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral tubal okklusjon) negativ ≤ 7 dager etter behandlingsstart 14. Pasienter med kropp masseindeks >25, eller FBG 110-140 mg/dL, eller HbA1C 5,7 - 6,4 % bør være tilfredsstillende for lavglykemisk kosthold og livsstilsendringer, og konsultert av ernæringsfysiolog før oppstart av studiemedikamentene.

   Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke og overholde de planlagte studiebesøkene, behandlingsplanene, laboratorietester og andre prosedyrer.

   Ekskluderingskriterier:

   Pasienter med kjente hjernemetastaser og kontraindikasjoner for å gjennomgå kontrast MR-avbildning av hjernen er ekskludert fra studien

   • Graviditet eller amming

   • Enhver systemisk anti-kreftbehandling (inkludert hormonbehandling eller undersøkelsesmidler) eller kirurgi i <14 dager før første dose av studiebehandling WBRT på <21 dager, SBRT for CNS-sykdom i <7 dager, eller palliativ stråling til ekstrakraniale steder i <14 dager før første dose av studiebehandling5.
   • Basert på screening av hjerne-MR, må pasienter ikke ha noen av følgende:

   Eventuelle ubehandlede hjernelesjoner > 2,0 cm i størrelse, med mindre det er diskutert med medisinsk monitor og godkjenning for påmelding er gitt 2. Pågående bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på hjernemetastaser ved en total daglig dose på > 2 mg deksametason (eller tilsvarende) . Imidlertid kan pasienter på en kronisk stabil dose på ≤ 2 mg total daglig deksametason (eller tilsvarende) være kvalifisert med diskusjon og godkjenning av den medisinske monitoren 3. Enhver hjernelesjon som antas å kreve umiddelbar lokal terapi, inkludert (men ikke begrenset til) en lesjon på et anatomisk sted hvor økning i størrelse eller mulig behandlingsrelatert ødem kan utgjøre en risiko for pasienten (f. lesjoner i hjernestammen). Pasienter som gjennomgår lokal behandling for slike lesjoner identifisert ved screening av kontrasthjerne MR kan fortsatt være kvalifisert for studien basert på kriterier beskrevet under CNS inklusjonskriterier 3b 4. Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom som dokumentert av utrederen 5. Har dårlig kontrollert (> 1) /uke) generaliserte eller komplekse partielle anfall, eller manifest nevrologisk progresjon på grunn av hjernemetastaser til tross for CNS-rettet terapi. løst til ≤ grad 2, og alopecia 6. Tidligere behandling med tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib eller annen EGFR-familiereseptor tyrosinkinasehemmer eller HER2 tyrosinkinasehemmer som varte i mer enn 30 dager. Å motta ovennevnte medisiner i <30 dager anses ikke å være klinisk signifikant, og bør ikke være en grunn til å ekskludere en pasient.

   • Tidligere behandling med alpelisib eller annen PI3K-, mTOR- eller AKT-hemmer av mer enn 30 dagers varighet. Å motta ovennevnte medisiner i <30 dager anses ikke å være klinisk signifikant, og bør ikke være en grunn til å ekskludere en pasient.
   • En etablert diagnose av diabetes mellitus type I, eller ukontrollert diabetes mellitus type II 9. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening, eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt 10. Anamnese med alvorlige kutane overfølsomhetsreaksjoner (Steven Johnsons syndrom, erythema multiforme eller toksisk epidermal nekrolyse) 11. Aktive bakterielle, sopp- eller virusinfeksjoner som krever behandling med IV-antibiotika, IV anti-sopp- eller IV-antivirale legemidler 12. Kjente aktiv hepatitt B (HBV) eller aktiv hepatitt C (HCV) eller humant immunsviktvirus (HIV) infeksjoner. Merk: forhåndstesting er ikke nødvendig. Pasienter med en historie med behandlet og kurert HCV-infeksjon kan registreres dersom de har dokumentert uoppdagbar viral belastning.
   • Kjent HIV-infeksjon med CD4+ T-celle (CD4+) teller < 350 celler/μL. Merk: forhåndstesting er ikke nødvendig. Pasienter med kjent HIV-infeksjon og CD4+ T-celletall (CD4+) ≥ 350 celler/μL kan registreres.
   • Manglende evne til å svelge piller eller noen betydelig gastrointestinal sykdom som vil forhindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medisiner 15. Bruk av forbudte medisiner oppført i vedlegg D (sterke CYP3A4-induktorer eller -hemmere og sterke CYP2C8-induktorer eller -hemmere) innen 3 eliminasjonshalveringstider før oppstart av studiebehandlinger 16. Hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, perkutan transluminal koronar angioplastikk/stenting (PTCA), eller koronar bypass graft (CABG) innen 6 måneder etter første dose av studiebehandlingen 17. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, som ventrikulær arytmi som krever behandling, ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg på antihypertensive medisiner), eller enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) 18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av studiemedikamenter, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater, eller etter etterforskerens vurdering vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise inn i studiet.