Badanie kliniczne Alpelisbu i Tucatinibu u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z mutacją PIK3CA HER2 +.

Kryteria:

Kryteria przyjęcia:

• Kobiety i mężczyźni w wieku ≥ 18 lat mogą się zapisać

• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy, w opinii badacza
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi HER2+. HER2-pozytywność jest definiowana przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) i/lub barwienie 3+ metodą IHC zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP.
• Udokumentowana obecność mutacji aktywującej w PIK3CA w guzie, na podstawie analizy biopsji litej lub płynnej za pomocą testu zatwierdzonego do podejmowania decyzji klinicznych przez test zatwierdzony przez FDA (przykłady obejmują FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Znany status ER i PR guza określony przez IHC zgodnie z najnowszymi wytycznymi ASCO/CAP
• Pacjenci z rakiem piersi HR-/HER2+ lub HR+/HER2+ mogą się zapisać
• Pacjenci z HR+/HER2+ powinni być mężczyznami lub kobietami po menopauzie; kobiety przed menopauzą z rakiem piersi HR+/HER2+ kwalifikują się, jeśli są w trakcie supresji czynności jajników lub zgadzają się na obowiązkową supresję czynności jajników
• Pacjenci z HR+/HER2+ powinni wyrazić zgodę na jednoczesne leczenie fulwestrantem zgodnie z protokołem badania. Dozwolona jest wcześniejsza terapia fulwestrantem.
• W trakcie choroby pacjenci powinni otrzymać co najmniej dwa zatwierdzone przez FDA leki ukierunkowane na HER2
• Mierzalna i/lub możliwa do oceny choroba według kryteriów RECIST 1.1 i/lub kryteriów RANO-BM (załącznik C). Dozwolona jest tylko choroba kości.
• Kryteria włączenia do OUN:

Na podstawie przesiewowego MRI mózgu z kontrastem pacjenci muszą mieć jedno z poniższych:

1. Brak przerzutów do mózgu 2. Nieleczone przerzuty do mózgu niewymagające natychmiastowej terapii miejscowej. W przypadku pacjentów z nieleczonymi zmianami w OUN > 2,0 cm w przesiewowym MRI mózgu z kontrastem, przed włączeniem do badania wymagana jest dyskusja i zgoda monitora medycznego. 3. Wcześniej leczone przerzuty do mózgu a. Przerzuty do mózgu wcześniej leczone terapią miejscową mogą być stabilne od czasu leczenia lub mogą się rozwijać od czasu wcześniejszego leczenia miejscowego OUN, pod warunkiem, że w opinii badacza nie ma klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia terapią miejscową. Pacjenci leczeni miejscową terapią OUN z powodu nowo zidentyfikowanych zmian wykrytych w MRI mózgu z kontrastem wykonanym podczas badania przesiewowego do tego badania mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria: Czas od WBRT wynosi ≥ 21 dni przed pierwszą dawką leczenia, czas od chirurgicznej resekcji przerzutów do OUN wynosi ≥ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub czas od SRS wynosi ≥ 7 dni przed pierwszą dawką leczenia.

   II. Obecne są inne ogniska chorobowe, które można ocenić według kryteriów RECIST 1.1 lub RANO-BM. Aby umożliwić klasyfikację zmian docelowych i niedocelowych, muszą być dostępne odpowiednie zapisy każdego leczenia OUN. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3

   • Płytki krwi ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobina ≥ 9,0 mg/dl bez transfuzji krwinek czerwonych ≤ 7 dni przed cyklem 1 Dzień 1 terapii

   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów ze stwierdzoną chorobą Gilberta, którzy mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny sprzężonej wynosi ≤ 1,5 GGN

   • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X GGN;

   • Stężenie kreatyniny Szacunkowy klirens kreatyniny ≥50 ml/min obliczony według wzoru Cockrofta-Gaulta; do obliczenia klirensu kreatyniny należy przyjąć rzeczywistą masę ciała, chyba że BMI > 30 kg/m2 należy przyjąć beztłuszczową masę ciała; ≤ 1,5 mg/dl

   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i aPTT

   • Stężenie glukozy we krwi na czczo ≤140 mg/dl

   • HbA1C≤6,4%

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% (według oceny ECHO lub MUGA) udokumentowana w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

   • Test ciążowy z surowicy lub moczu (dla kobiet w wieku rozrodczym, zdefiniowanych jako kobiety przed menopauzą, które nie są trwale bezpłodne z powodu histerektomii, obustronnego wycięcia jajników, obustronnego podwiązania jajowodów lub obustronnej niedrożności jajowodów) ujemny ≤ 7 dni od rozpoczęcia leczenia wskaźnik masy >25 lub FBG 110-140 mg/dl lub HbA1C 5,7 - 6,4% powinny być akceptowalne dla niskoglikemicznych modyfikacji diety i stylu życia oraz skonsultowane z dietetykiem przed rozpoczęciem stosowania badanych leków.

   Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i przestrzegania zaplanowanych wizyt w badaniu, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

   Kryteria wyłączenia:

   Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu i przeciwwskazaniami do wykonania rezonansu magnetycznego mózgu z kontrastem są wykluczeni z badania

   • Ciąża lub karmienie piersią

   • Jakakolwiek ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa (w tym terapia hormonalna lub badane leki) lub zabieg chirurgiczny w okresie <14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku <14 dni przed pierwszą dawką badanego leku5.
   • Na podstawie przesiewowego MRI mózgu pacjenci nie mogą mieć żadnego z poniższych:

   Jakiekolwiek nieleczone zmiany w mózgu o wielkości > 2,0 cm, o ile nie zostały omówione z monitorem medycznym i wydana zgoda na włączenie do badania 2. Ciągłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu opanowania objawów przerzutów do mózgu w całkowitej dawce dobowej > 2 mg deksametazonu (lub odpowiednika) . Jednak pacjenci otrzymujący przewlekle stabilną dawkę ≤ 2 mg deksametazonu (lub równoważnego) na dobę mogą być kwalifikowani po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitora medycznego. zmiana w okolicy anatomicznej, której powiększenie lub ewentualny obrzęk związany z leczeniem może stanowić zagrożenie dla pacjenta (np. uszkodzenia pnia mózgu). Pacjenci poddawani miejscowemu leczeniu takich zmian stwierdzonych za pomocą przesiewowego MRI mózgu z kontrastem mogą nadal kwalifikować się do badania w oparciu o kryteria opisane w kryteriach włączenia OUN 3b 4. Rozpoznana lub podejrzewana choroba opon mózgowo-rdzeniowych, udokumentowana przez badacza 5. Słabo kontrolowana (> 1 /tydzień) uogólnione lub złożone napady częściowe lub jawna progresja neurologiczna z powodu przerzutów do mózgu pomimo leczenia ukierunkowanego na OUN ustąpiło do stopnia ≤ 2, a łysienie 6. Wcześniejsze leczenie tukatynibem, lapatynibem, neratynibem, afatynibem lub innym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora z rodziny EGFR lub inhibitorem kinazy tyrozynowej HER2, które trwało ponad 30 dni. Przyjmowanie powyższych leków przez <30 dni nie jest uważane za klinicznie istotne i nie powinno być powodem do wykluczenia pacjenta.

   • Wcześniejsze leczenie alpelisibem lub innym inhibitorem PI3K, mTOR lub AKT trwające dłużej niż 30 dni. Przyjmowanie powyższych leków przez <30 dni nie jest uważane za klinicznie istotne i nie powinno być powodem do wykluczenia pacjenta.
   • Potwierdzone rozpoznanie cukrzycy typu I lub niekontrolowanej cukrzycy typu II 9. Przebyte ostre zapalenie trzustki w ciągu 1 roku od badania przesiewowego lub przewlekłe zapalenie trzustki w wywiadzie 10. Ciężkie skórne reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (zespół Stevensa Johnsona, rumień wielopostaciowy lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka) 11. Aktywne infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe wymagające leczenia antybiotykami dożylnymi, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi dożylnymi 12. Znane czynne zapalenie wątroby typu B (HBV) lub aktywne zapalenie wątroby typu C (HCV) lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Uwaga: wstępne testowanie nie jest wymagane. Pacjenci z wywiadem leczonym i wyleczonym zakażeniem HCV mogą zostać włączeni, jeśli mają udokumentowane niewykrywalne miano wirusa.
   • Znane zakażenie wirusem HIV z liczbą limfocytów T CD4+ (CD4+) < 350 komórek/μl. Uwaga: wstępne testowanie nie jest wymagane. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV i liczbą limfocytów T CD4+ (CD4+) ≥ 350 komórek/μl mogą zostać włączeni do badania.
   • Niezdolność do połykania tabletek lub jakakolwiek istotna choroba przewodu pokarmowego, która uniemożliwiałaby odpowiednie doustne wchłanianie leków 15. Stosowanie zabronionych leków wymienionych w Załączniku D (silne induktory lub inhibitory CYP3A4 oraz silne induktory lub inhibitory CYP2C8) w ciągu 3 okresów półtrwania w fazie eliminacji przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania 16. Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa/stentowanie (PTCA) lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku 17. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak arytmia komorowa wymagające leczenia, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 160 mm Hg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mm Hg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych) lub jakakolwiek objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) w wywiadzie 18. Inne poważne ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiatryczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania lub w ocenie badacza czynią uczestnika nieodpowiednim do włączenia w studium.