Essai clinique sur l'Alpelisb et le Tucatinib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2+ mutant PIK3CA.

Critère:

Critère d'intégration:

• Les femmes et les hommes ≥ 18 ans sont éligibles pour s'inscrire

• Statut de performance ECOG 0-1
• Espérance de vie supérieure à 6 mois, de l'avis de l'investigateur
• Diagnostic histologiquement confirmé de cancer du sein HER2+ localement avancé non résécable ou métastatique. La positivité HER2 est définie par hybridation in situ en fluorescence (FISH) et/ou coloration 3+ par IHC selon les dernières directives ASCO/CAP.
• Présence documentée d'une mutation activatrice dans PIK3CA dans la tumeur, basée sur l'analyse d'une biopsie solide ou liquide par un test approuvé pour la prise de décision clinique par un test approuvé par la FDA (les exemples incluent FoundationOne Liquid® ; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Statut ER et PR connu de la tumeur défini par l'IHC selon les dernières directives ASCO/CAP
• Les patientes atteintes d'un cancer du sein HR-/HER2+ ou HR+/HER2+ peuvent s'inscrire
• Les patients HR+/HER2+ doivent être des hommes ou des femmes ménopausées ; les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein HR+/HER2+ sont éligibles si elles sont sous suppression ovarienne ou acceptent la suppression ovarienne obligatoire
• Les patientes HR+/HER2+ doivent accepter un traitement concomitant par fulvestrant selon le protocole de l'étude. Un traitement antérieur par le fulvestrant est autorisé.
• Les patients doivent avoir reçu au moins deux agents ciblés HER2 approuvés par la FDA au cours de leur maladie
• Maladie mesurable et/ou évaluable selon les critères RECIST 1.1 et/ou les critères RANO-BM (annexe C). Seule la maladie osseuse est autorisée.
• Critères d'inclusion du SNC :

Sur la base de l'IRM cérébrale de contraste de dépistage, les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

1. Aucune preuve de métastases cérébrales 2. Métastases cérébrales non traitées ne nécessitant pas de traitement local immédiat. Pour les patients présentant des lésions du SNC non traitées > 2,0 cm lors d'une IRM cérébrale de contraste de dépistage, une discussion avec le moniteur médical et son approbation sont requises avant l'inscription. 3. Métastases cérébrales déjà traitées a. Les métastases cérébrales précédemment traitées avec une thérapie locale peuvent être soit stables depuis le traitement, soit avoir progressé depuis une thérapie locale antérieure du SNC, à condition qu'il n'y ait aucune indication clinique pour un retraitement immédiat avec une thérapie locale de l'avis de l'investigateur b. Les patients traités par thérapie locale du SNC pour des lésions nouvellement identifiées trouvées sur l'IRM cérébrale de contraste réalisée lors du dépistage pour cette étude peuvent être éligibles pour s'inscrire si tous les critères suivants sont remplis : i. Le temps écoulé depuis la WBRT est ≥ 21 jours avant la première dose de traitement, le temps depuis la résection chirurgicale des métastases du SNC est ≥ 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude, ou le temps depuis la SRS est ≥ 7 jours avant la première dose de traitement.

   ii. D'autres sites de maladie évaluables par RECIST 1.1 ou RANO-BM sont présents c. Les dossiers pertinents de tout traitement du SNC doivent être disponibles pour permettre la classification des lésions cibles et non cibles. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm3

   • Plaquettes ≥ 75 000/mm3

   • Hémoglobine ≥ 9,0 mg/dL sans transfusion de globules rouges ≤ 7 jours avant le cycle 1 Jour 1 du traitement

   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, qui peuvent s'inscrire si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 LSN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN ;

   • Créatinine sérique Clairance estimée de la créatinine ≥ 50 ml/min, telle que calculée par la formule de Cockroft-Gault ; le poids corporel réel doit être utilisé pour les calculs de la clairance de la créatinine, sauf si l'IMC > 30 kg/m2, puis le poids corporel maigre doit être utilisé ; ≤ 1,5 mg/dL

   • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si vous prenez des médicaments connus pour modifier l'INR et l'aPTT

   • Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4 %

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (évaluée par ECHO ou MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude

   • Test de grossesse sérique ou urinaire (pour les femmes en âge de procréer, définies comme les femmes préménopausées qui ne sont pas définitivement stériles en raison d'une hystérectomie, d'une ovariectomie bilatérale, d'une ligature bilatérale des trompes ou d'une occlusion bilatérale des trompes) négatif ≤ 7 jours après le début du traitement indice de masse> 25, ou FBG 110-140mg / dL, ou HbA1C 5,7 - 6,4% devrait être acceptable pour un régime à faible indice glycémique et des modifications du mode de vie, et consulté par un nutritionniste avant le début des médicaments à l'étude.

   Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit et de se conformer aux visites programmées de l'étude, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

   Critère d'exclusion:

   Les patients présentant des métastases cérébrales connues et des contre-indications à subir une imagerie par IRM de contraste du cerveau sont exclus de l'étude

   • Grossesse ou allaitement

   • Toute thérapie anticancéreuse systémique (y compris l'hormonothérapie ou les agents expérimentaux) ou intervention chirurgicale <14 jours avant la première dose du traitement à l'étude WBRT en <21 jours, SBRT pour une maladie du SNC en <7 jours ou radiothérapie palliative sur des sites extracrâniens en <14 jours avant la première dose du traitement à l'étude5.
   • D'après l'IRM cérébrale de dépistage, les patients ne doivent présenter aucun des éléments suivants :

   Toute lésion cérébrale non traitée d'une taille > 2,0 cm, à moins d'avoir été discutée avec un moniteur médical et d'avoir obtenu l'autorisation d'inscription . Cependant, les patients recevant une dose chronique stable de ≤ 2 mg au total par jour de dexaméthasone (ou équivalent) peuvent être éligibles après discussion et approbation par le moniteur médical 3. Toute lésion cérébrale susceptible de nécessiter un traitement local immédiat, y compris (mais sans s'y limiter) une lésion dans un site anatomique où l'augmentation de la taille ou un éventuel œdème lié au traitement peut présenter un risque pour le patient (par ex. lésions du tronc cérébral). Les patients qui subissent un traitement local pour de telles lésions identifiées par le dépistage par IRM cérébrale de contraste peuvent toujours être éligibles pour l'étude sur la base des critères décrits dans les critères d'inclusion du SNC 3b 4. Maladie leptoméningée connue ou suspectée telle que documentée par l'investigateur /semaine) crises partielles généralisées ou complexes, ou progression neurologique manifeste due à des métastases cérébrales malgré un traitement dirigé vers le SNC résolu à ≤ Grade 2 et alopécie 6. Traitement antérieur avec tucatinib, lapatinib, nératinib, afatinib ou un autre inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur de la famille EGFR ou un inhibiteur de la tyrosine kinase HER2 qui a duré plus de 30 jours. Le fait de recevoir les médicaments ci-dessus pendant moins de 30 jours n'est pas considéré comme cliniquement significatif et ne doit pas constituer un motif d'exclusion d'un patient.

   • Traitement antérieur par alpelisib ou un autre inhibiteur de PI3K, mTOR ou AKT d'une durée de plus de 30 jours. Le fait de recevoir les médicaments ci-dessus pendant moins de 30 jours n'est pas considéré comme cliniquement significatif et ne doit pas constituer un motif d'exclusion d'un patient.
   • Un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de diabète sucré de type II non contrôlé 9. Antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage, ou antécédents médicaux de pancréatite chronique 10. Antécédents de réactions cutanées d'hypersensibilité sévères (syndrome de Steven Johnson, érythème polymorphe ou nécrolyse épidermique toxique) 11. Infections bactériennes, fongiques ou virales actives nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV, des antifongiques IV ou des médicaments antiviraux IV Remarque : le pré-test n'est pas nécessaire. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC traitée et guérie peuvent s'inscrire s'ils ont documenté une charge virale indétectable.
   • Infection connue par le VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) < 350 cellules/μL. Remarque : le pré-test n'est pas nécessaire. Les patients dont l'infection par le VIH est connue et dont le nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) est ≥ 350 cellules/μL peuvent s'inscrire.
   • Incapacité à avaler des pilules ou toute maladie gastro-intestinale importante qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments 15. Utilisation de médicaments interdits répertoriés dans l'annexe D (inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 et inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP2C8) dans les 3 demi-vies d'élimination avant le début des traitements à l'étude 16. Infarctus du myocarde, angor sévère/instable, angioplastie coronarienne transluminale percutanée/stenting (ACTP) ou greffe de pontage aortocoronarien (CABG) dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude 17. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que l'arythmie ventriculaire nécessitant un traitement, hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous antihypertenseurs), ou tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique 18. Autres conditions médicales ou psychiatriques aiguës ou chroniques graves ou anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inapproprié pour l'entrée dans l'étude.