Klinische Studie mit Alpelisb und Tucatinib bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation HER2+.

Kriterien:

Einschlusskriterien:

• Teilnahmeberechtigt sind Frauen und Männer ab 18 Jahren

• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten nach Meinung des Prüfarztes
• Histologisch bestätigte Diagnose von HER2+ lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs. HER2-Positivität wird durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder 3+-Färbung durch IHC gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien definiert.
• Dokumentiertes Vorhandensein einer aktivierenden Mutation in PIK3CA im Tumor, basierend auf der Analyse einer festen oder flüssigen Biopsie durch einen für die klinische Entscheidungsfindung zugelassenen Assay durch einen von der FDA zugelassenen Test (Beispiele umfassen FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Bekannter ER- und PR-Status des Tumors, definiert durch IHC gemäß den neuesten ASCO/CAP-Richtlinien
• Patienten mit HR-/HER2+- oder HR+/HER2+-Brustkrebs können aufgenommen werden
• HR+/HER2+ Patienten sollten Männer oder postmenopausale Frauen sein; Prämenopausale Frauen mit HR+/HER2+ Brustkrebs sind geeignet, wenn sie eine Ovarialsuppression erhalten oder einer obligatorischen Ovarialsuppression zustimmen
• HR+/HER2+ Patienten sollten gemäß Studienprotokoll mit einer gleichzeitigen Behandlung mit Fulvestrant einverstanden sein. Eine vorherige Therapie mit Fulvestrant ist zulässig.
• Die Patienten sollten im Laufe ihrer Erkrankung mindestens zwei von der FDA zugelassene HER2-gerichtete Wirkstoffe erhalten haben
• Messbare und/oder auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1-Kriterien und/oder RANO-BM-Kriterien (Anhang C). Nur Knochenkrankheiten sind erlaubt.
• ZNS-Einschlusskriterien:

Basierend auf dem Screening-Kontrast-MRT des Gehirns müssen die Patienten eines der folgenden haben:

1. Kein Hinweis auf Hirnmetastasen 2. Unbehandelte Hirnmetastasen, die keiner sofortigen lokalen Therapie bedürfen. Bei Patienten mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm bei Screening-Kontrast-MRT des Gehirns ist vor der Aufnahme ein Gespräch mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor erforderlich. 3. Vorher behandelte Hirnmetastasen a. Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Lokaltherapie behandelt wurden, können entweder seit der Behandlung stabil sein oder seit einer vorherigen lokalen ZNS-Therapie fortgeschritten sein, vorausgesetzt, es besteht nach Ansicht des Prüfarztes keine klinische Indikation für eine sofortige erneute Behandlung mit einer Lokaltherapie. b. Patienten, die mit einer ZNS-Lokaltherapie für neu identifizierte Läsionen behandelt werden, die in einer Kontrastmittel-MRT des Gehirns gefunden wurden, die während des Screenings für diese Studie durchgeführt wurde, können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind: i. Zeit seit WBRT ≥ 21 Tage vor der ersten Behandlungsdosis, Zeit seit chirurgischer Resektion von ZNS-Metastasen ≥ 14 Tage vor der ersten Studienbehandlungsdosis oder Zeit seit SRS ≥ 7 Tage vor der ersten Behandlungsdosis.

   ii. Andere durch RECIST 1.1 oder RANO-BM auswertbare Krankheitsherde sind vorhanden c. Relevante Aufzeichnungen über jede ZNS-Behandlung müssen verfügbar sein, um eine Klassifizierung von Ziel- und Nicht-Zielläsionen zu ermöglichen. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3

   • Blutplättchen ≥ 75.000/mm3

   • Hämoglobin ≥ 9,0 mg/dl ohne Erythrozytentransfusion ≤ 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 der Therapie

   • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer für Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die sich anmelden können, wenn das konjugierte Bilirubin ≤ 1,5 ULN beträgt

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN;

   • Serum-Kreatinin Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel; Für die Berechnung der Kreatinin-Clearance muss das tatsächliche Körpergewicht verwendet werden, es sei denn, BMI > 30 kg/m2, dann muss das magere Körpergewicht verwendet werden; ≤ 1,5 mg/dL

   • International normalisierte Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern

   • Nüchtern-Blutzucker ≤140 mg/dL

   • HbA1C ≤ 6,4 %

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (wie von ECHO oder MUGA beurteilt), dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

   • Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als prämenopausale Frauen, die aufgrund einer Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie, bilateralen Tubenligatur oder bilateralen Tubenverschluss nicht dauerhaft steril sind) ≤ 7 Tage nach Beginn der Behandlung negativ 14. Patienten mit Körper Massenindex > 25 oder FBG 110–140 mg/dL oder HbA1C 5,7–6,4 % sollten für eine niedrig glykämische Ernährung und Änderungen des Lebensstils akzeptabel sein und vor Beginn der Studienmedikation von einem Ernährungsberater konsultiert werden.

   Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen und die geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und anderen Verfahren der Studie einzuhalten.

   Ausschlusskriterien:

   Patienten mit bekannten Hirnmetastasen und Kontraindikationen für eine MRT-Kontrastbildgebung des Gehirns sind von der Studie ausgeschlossen

   • Schwangerschaft oder Stillzeit

   • Jegliche systemische Krebstherapie (einschließlich Hormontherapie oder Prüfsubstanzen) oder Operation in <14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung WBRT in <21 Tagen, SBRT bei ZNS-Erkrankung in <7 Tagen oder palliative Bestrahlung an extrakraniellen Stellen in <14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung5.
   • Basierend auf Screening-MRT des Gehirns dürfen die Patienten keine der folgenden Eigenschaften haben:

   Alle unbehandelten Hirnläsionen mit einer Größe von > 2,0 cm, es sei denn, dies wurde mit einem medizinischen Monitor besprochen und die Zulassung zur Aufnahme wurde erteilt. . Patienten mit einer chronisch stabilen Tagesdosis von insgesamt ≤ 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) können jedoch nach Absprache und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in Frage kommen. eine Läsion an einer anatomischen Stelle, an der eine Größenzunahme oder ein mögliches behandlungsbedingtes Ödem ein Risiko für den Patienten darstellen kann (z. Läsionen des Hirnstamms). Patienten, die sich einer lokalen Behandlung für solche Läsionen unterziehen, die durch Screening-Kontrast-MRT des Gehirns identifiziert wurden, können dennoch für die Studie in Frage kommen, basierend auf den Kriterien, die unter CNS-Einschlusskriterien 3b beschrieben sind. 4. Bekannte oder vermutete leptomeningeale Erkrankung, wie vom Prüfarzt dokumentiert /Woche) generalisierte oder komplexe partielle Anfälle oder manifeste neurologische Progression aufgrund von Hirnmetastasen trotz ZNS-gesteuerter Therapie aufgelöst auf ≤ Grad 2 und Alopezie 6. Frühere Behandlung mit Tucatinib, Lapatinib, Neratinib, Afatinib oder einem anderen Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor der EGFR-Familie oder HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor, die länger als 30 Tage gedauert hat. Die Einnahme der oben genannten Medikamente für weniger als 30 Tage gilt nicht als klinisch signifikant und sollte kein Grund für den Ausschluss eines Patienten sein.

   • Vorherige Behandlung mit Alpelisib oder einem anderen PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitor von mehr als 30 Tagen Dauer. Die Einnahme der oben genannten Medikamente für weniger als 30 Tage gilt nicht als klinisch signifikant und sollte kein Grund für den Ausschluss eines Patienten sein.
   • Eine etablierte Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder unkontrolliertem Diabetes mellitus Typ II 9. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder eine Vorgeschichte von chronischer Pankreatitis 10 Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut in der Anamnese (Steven-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme oder toxische epidermale Nekrolyse) 11. Aktive bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen, die eine Behandlung mit i.v. Antibiotika, i.v. antimykotischen oder i.v. antiviralen Medikamenten erfordern Hinweis: Vorabtests sind nicht erforderlich. Patienten mit behandelter und geheilter HCV-Infektion in der Vorgeschichte können sich anmelden, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast dokumentiert haben.
   • Bekannte HIV-Infektion mit CD4+ T-Zellzahlen (CD4+) < 350 Zellen/μl. Hinweis: Vorabtests sind nicht erforderlich. Patienten mit bekannter HIV-Infektion und CD4+-T-Zellzahlen (CD4+) ≥ 350 Zellen/μl können aufgenommen werden.
   • Unfähigkeit, Pillen zu schlucken, oder jede signifikante Magen-Darm-Erkrankung, die eine angemessene orale Aufnahme von Medikamenten ausschließen würde 15. Verwendung von verbotenen Medikamenten, die in Anhang D aufgeführt sind (starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und starke CYP2C8-Induktoren oder -Inhibitoren) innerhalb von 3 Eliminationshalbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlungen 16. Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, perkutane transluminale koronare Angioplastie/Stenting (PTCA) oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung 17. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie ventrikuläre Arrhythmie therapiebedürftiger, unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter antihypertensiven Medikamenten) oder symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte 18. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können oder nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme ungeeignet machen würden ins Studium.