Klinisk forsøg med Alpelisb og Tucatinib hos patienter med PIK3CA-mutant HER2+ metastatisk brystkræft.

Kriterier:

Inklusionskriterier:

• Kvinder og mænd ≥ 18 år er berettiget til at tilmelde sig

• ECOG ydeevne status 0-1
• Forventet levetid på mere end 6 måneder efter efterforskerens vurdering
• Histologisk bekræftet diagnose af HER2+ lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk brystkræft. HER2-positivitet er defineret ved fluorescens in situ-hybridisering (FISH) og/eller 3+-farvning af IHC i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer.
• Dokumenteret tilstedeværelse af aktiverende mutation i PIK3CA i tumoren, baseret på analysen af ​​fast eller flydende biopsi ved et assay godkendt til klinisk beslutningstagning af en FDA-godkendt test (eksempler inkluderer FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• Kendt ER- og PR-status for tumoren defineret af IHC i henhold til de seneste ASCO/CAP-retningslinjer
• Patienter med HR-/HER2+ eller HR+/HER2+ brystkræft kan tilmeldes
• HR+/HER2+ patienter bør være mænd eller postmenopausale kvinder; præmenopausale kvinder med HR+/HER2+ brystkræft er berettigede, hvis de er under ovarieundertrykkelse eller accepterer obligatorisk ovarieundertrykkelse
• HR+/HER2+-patienter bør være indforståede med samtidig behandling med fulvestrant pr. undersøgelsesprotokol. Forudgående behandling med fulvestrant er tilladt.
• Patienter bør have modtaget mindst to FDA-godkendte HER2-målrettede midler i løbet af deres sygdom
• Målbar og/eller evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1-kriterier og/eller RANO-BM-kriterier (bilag C). Kun knoglesygdom er tilladt.
• CNS inklusionskriterier:

Baseret på screening af kontrasthjerne-MR skal patienter have en af ​​følgende:

1. Ingen tegn på hjernemetastaser 2. Ubehandlede hjernemetastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi. For patienter med ubehandlede CNS-læsioner > 2,0 cm på screening kontrasthjerne-MR kræves drøftelse med og godkendelse fra lægemonitoren forud for indskrivning 3. Tidligere behandlede hjernemetastaser a. Hjernemetastaser, der tidligere er behandlet med lokal terapi, kan enten være stabile siden behandlingen eller kan være udviklet siden tidligere lokal CNS-behandling, forudsat at der ikke er nogen klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi efter investigator. Patienter behandlet med CNS lokal terapi for nyligt identificerede læsioner fundet på kontrasthjerne-MRI udført under screening for denne undersøgelse kan være berettiget til at tilmelde sig, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: i. Tiden siden WBRT er ≥ 21 dage før første dosis behandling, tiden siden kirurgisk resektion af CNS-metastaser er ≥ 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller tiden siden SRS er ≥ 7 dage før første dosis behandling.

   ii. Andre sygdomssteder, der kan evalueres af RECIST 1.1 eller RANO-BM, er til stede c. Relevante registreringer af enhver CNS-behandling skal være tilgængelig for at muliggøre klassificering af mål- og ikke-mållæsioner. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mm3

   • Blodplader ≥ 75.000/mm3

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 mg/dL uden transfusion af røde blodlegemer ≤ 7 dage før cyklus 1 Dag 1 af behandlingen

   • Total serumbilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) undtagen for forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som kan tilmeldes, hvis det konjugerede bilirubin er ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Serumkreatinin Estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min. beregnet ved Cockroft-Gaults formel; faktisk kropsvægt skal bruges til kreatininclearance beregninger, medmindre BMI > 30 kg/m2, så skal der anvendes mager kropsvægt; ≤ 1,5 mg/dL

   • International normalized ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre det er på medicin, der vides at ændre INR og aPTT

   • Fastende blodsukker ≤140 mg/dL

   • HbA1C≤6,4 %

   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % (som vurderet af ECHO eller MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling

   • Serum- eller uringraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder, defineret som præmenopausale kvinder, der ikke er permanent sterile på grund af hysterektomi, bilateral ooforektomi, bilateral æglederligation eller bilateral okklusion af æggelederne) negativ ≤ 7 dage efter behandlingsstart 14. Patienter med krop masseindeks >25 eller FBG 110-140 mg/dL eller HbA1C 5,7 - 6,4 % bør være passende for lavglykæmiske diæt- og livsstilsændringer og konsulteres af ernæringsekspert før påbegyndelse af undersøgelsesmedicinen.

   Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke og overholde de planlagte undersøgelser, behandlingsplaner, laboratorietest og andre procedurer.

   Ekskluderingskriterier:

   Patienter med kendte hjernemetastaser og kontraindikationer for at gennemgå kontrast MR-scanning af hjernen er udelukket fra undersøgelsen

   • Graviditet eller amning

   • Enhver systemisk anti-cancerterapi (inklusive hormonbehandling eller forsøgsmidler) eller kirurgi i <14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling WBRT i <21 dage, SBRT for CNS-sygdom i <7 dage, eller palliativ stråling til ekstrakranielle steder i <14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling5.
   • Baseret på screening af hjerne-MRI må patienter ikke have nogen af ​​følgende:

   Eventuelle ubehandlede hjernelæsioner > 2,0 cm i størrelse, medmindre det diskuteres med lægemonitor og godkendelse til indskrivning gives 2. Løbende brug af systemiske kortikosteroider til kontrol af symptomer på hjernemetastaser ved en samlet daglig dosis på > 2 mg dexamethason (eller tilsvarende) . Patienter på en kronisk stabil dosis på ≤ 2 mg samlet daglig dexamethason (eller tilsvarende) kan dog være berettigede med diskussion og godkendelse af den medicinske monitor 3. Enhver hjernelæsion, der menes at kræve øjeblikkelig lokal terapi, inklusive (men ikke begrænset til) en læsion på et anatomisk sted, hvor stigning i størrelse eller muligt behandlingsrelateret ødem kan udgøre en risiko for patienten (f. læsioner i hjernestammen). Patienter, der gennemgår lokal behandling for sådanne læsioner identificeret ved screening af kontrasthjerne-MR, kan stadig være berettigede til undersøgelsen baseret på kriterier beskrevet under CNS inklusionskriterier 3b 4. Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom som dokumenteret af investigator 5. Har dårligt kontrolleret (> 1) /uge) generaliserede eller komplekse partielle anfald eller manifest neurologisk progression på grund af hjernemetastaser til trods for CNS-styret behandling 5. Enhver toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger, som ikke er løst til ≤ grad 1, med undtagelse af perifer neuropati, som skal have løst til ≤ grad 2 og alopeci 6. Tidligere behandling med tucatinib, lapatinib, neratinib, afatinib eller anden EGFR-familie receptor tyrosinkinasehæmmer eller HER2 tyrosinkinasehæmmer, der varede mere end 30 dage. Modtagelse af ovennævnte medicin i <30 dage anses ikke for at være klinisk signifikant og bør ikke være en grund til at udelukke en patient.

   • Tidligere behandling med alpelisib eller anden PI3K-, mTOR- eller AKT-hæmmer af mere end 30 dages varighed. Modtagelse af ovennævnte medicin i <30 dage anses ikke for at være klinisk signifikant og bør ikke være en grund til at udelukke en patient.
   • En etableret diagnose af diabetes mellitus type I eller ukontrolleret diabetes mellitus type II 9. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller en tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis 10. Anamnese med svære kutane overfølsomhedsreaktioner (Steven Johnsons syndrom, erythema multiforme eller toksisk epidermal nekrolyse) 11. Aktive bakterielle, svampe- eller virale infektioner, der kræver behandling med IV-antibiotika, IV anti-svampe eller IV antivirale lægemidler 12. Kendte aktiv hepatitis B (HBV) eller aktiv hepatitis C (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektioner. Bemærk: Fortest er ikke påkrævet. Patienter med en historie med behandlet og helbredt HCV-infektion kan tilmeldes, hvis de har dokumenteret upåviselig viral belastning.
   • Kendt HIV-infektion med CD4+ T-celle (CD4+) tæller < 350 celler/μL. Bemærk: Fortest er ikke påkrævet. Patienter med kendt HIV-infektion og CD4+ T-celletal (CD4+) ≥ 350 celler/μL kan tilmeldes.
   • Manglende evne til at sluge piller eller enhver væsentlig mave-tarmsygdom, som ville udelukke tilstrækkelig oral absorption af medicin 15. Brug af forbudte lægemidler anført i tillæg D (stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere og stærke CYP2C8-inducere eller -hæmmere) inden for 3 eliminationshalveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlinger 16. Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, perkutan transluminal koronar angioplastik/stenting (PTCA) eller koronararterie bypass graft (CABG) inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen 17. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom ventrikulær arytmi kræver behandling, ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg på antihypertensiv medicin) eller enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) 18. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelseslægemidler, eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, eller efter investigators vurdering ville gøre forsøgspersonen uegnet til adgang ind i studiet.