Az Alpelisb és a Tucatinib klinikai vizsgálata PIK3CA-mutáns HER2+ áttétes emlőrákos betegeknél.

Kritériumok:

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti nők és férfiak jelentkezhetnek

• ECOG teljesítmény állapota 0-1
• A vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam több mint 6 hónap
• Szövettanilag igazolt HER2+ lokálisan előrehaladott nem reszekálható vagy áttétes emlőrák diagnózisa. A HER2 pozitivitást fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) és/vagy IHC 3+ festés határozza meg a legújabb ASCO/CAP irányelvek szerint.
• A PIK3CA aktiváló mutációjának dokumentált jelenléte a daganatban, szilárd vagy folyékony biopszia elemzése alapján, klinikai döntéshozatalra jóváhagyott, FDA által jóváhagyott teszttel (például FoundationOne Liquid®; Guardant360®, Therrascreen® PIK3CA).
• A daganat ismert ER és PR státusza az IHC által meghatározott legújabb ASCO/CAP irányelvek szerint
• HR-/HER2+ vagy HR+/HER2+ emlőrákos betegek jelentkezhetnek
• A HR+/HER2+ betegeknek férfiaknak vagy posztmenopauzás nőknek kell lenniük; HR+/HER2+ emlőrákban szenvedő premenopauzás nők akkor jogosultak a petefészek-szuppresszióra vagy a kötelező petefészek-szuppresszióra.
• A HR+/HER2+ betegeknek hajlandónak kell lenniük a fulvesztranttal történő egyidejű kezelésre vizsgálati protokollonként. Előzetes fulvesztrant terápia megengedett.
• A betegeknek legalább két, az FDA által jóváhagyott HER2-célzott szert kell kapniuk a betegségük során
• Mérhető és/vagy értékelhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok és/vagy RANO-BM kritériumok szerint (C melléklet). Csak csontbetegség megengedett.
• A központi idegrendszer befogadási kritériumai:

A kontrasztos agyi MRI szűrővizsgálata alapján a betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak egyikével:

1. Nincs bizonyíték agyi metasztázisokra 2. Kezeletlen agyi áttétek, amelyek nem igényelnek azonnali helyi kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezeletlen központi idegrendszeri léziók > 2,0 cm-es kontraszt-agyi MRI-n, a felvétel előtt megbeszélés és jóváhagyás szükséges az orvosi monitorral. 3. Korábban kezelt agyi metasztázisok a. A korábban lokális terápiával kezelt agyi áttétek a kezelés óta stabilak lehetnek, vagy a korábbi helyi központi idegrendszeri kezelés óta előrehaladtak, feltéve, hogy a vizsgáló véleménye szerint nincs klinikai javallat az azonnali, helyi terápiával történő ismételt kezelésre b. Azok a betegek, akiket központi idegrendszeri lokális terápiával kezeltek az e vizsgálat során végzett szűrés során a kontrasztagyi MRI-n talált újonnan azonosított elváltozások miatt, jogosultak lehetnek a felvételre, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül: i. A WBRT óta eltelt idő ≥ 21 nappal a kezelés első adagja előtt, a központi idegrendszeri metasztázisok műtéti eltávolítása óta eltelt idő ≥ 14 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt, vagy az SRS óta eltelt idő ≥ 7 nappal a kezelés első adagja előtt.

   ii. A RECIST 1.1 vagy RANO-BM által értékelhető egyéb betegségi helyek is jelen vannak c. A központi idegrendszeri kezelések vonatkozó nyilvántartásainak rendelkezésre kell állniuk, hogy lehetővé tegyék a cél- és nem célléziók osztályozását. Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm3

   • Vérlemezkék ≥ 75 000/mm3

   • Hemoglobin ≥ 9,0 mg/dl vörösvérsejt transzfúzió nélkül ≤ 7 nappal az 1. ciklus előtt A kezelés 1. napja

   • A teljes szérum bilirubin ≤ 1,5-szöröse a normál felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-kórban szenvedő alanyokat, akik akkor jelentkezhetnek be, ha a konjugált bilirubin ≤ 1,5 ULN

   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN;

   • Szérum kreatinin Becsült kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, a Cockroft-Gault képlet alapján számítva; a tényleges testsúlyt kell használni a kreatinin-clearance kiszámításához, kivéve, ha a BMI > 30 kg/m2, akkor a sovány testtömeget kell használni; ≤ 1,5 mg/dL

   • Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amely megváltoztatja az INR-t és az aPTT-t

   • Éhgyomri vércukorszint ≤140 mg/dl

   • HbA1C≤6,4%

   • A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50% (ECHO vagy MUGA értékelése szerint) a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül dokumentálva

   • A szérum vagy vizelet terhességi tesztje (fogamzóképes korú nőknél, akik premenopauzális nők, akik nem tartósan sterilek méheltávolítás, bilaterális peteeltávolítás, kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali petevezeték elzáródás miatt) negatív ≤ 7 nappal a kezelés megkezdése után 14. Testtel rendelkező betegek A tömegindex >25, FBG 110-140mg/dl, vagy HbA1C 5,7-6,4% elfogadhatónak kell lennie az alacsony glikémiás étrend és az életmód módosítása esetén, és a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt táplálkozási szakértővel konzultálnia kell.

   Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot, valamint betartani a tervezett vizsgálati viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb eljárásokat.

   Kizárási kritériumok:

   Azok a betegek, akiknek ismert agyi áttétjeik vannak, és ellenjavallatok az agy kontrasztanyagos MRI-vizsgálatára, kizárásra kerültek a vizsgálatból.

   • Terhesség vagy szoptatás

   • Bármilyen szisztémás rákellenes terápia (beleértve a hormonterápiát vagy a vizsgálati szereket) vagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. <14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt5.
   • Az agyi MRI szűrése alapján a betegek nem rendelkezhetnek a következők egyikével:

   Bármilyen 2,0 cm-nél nagyobb méretű, kezeletlen agyi elváltozás, kivéve, ha orvosi megfigyelővel megbeszélték, és a felvételre engedélyt adnak. 2. Szisztémás kortikoszteroidok folyamatos alkalmazása az agyi metasztázisok tüneteinek szabályozására, napi > 2 mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) teljes napi adagban. . Mindazonáltal a dexametazon (vagy azzal egyenértékű) krónikus, stabil dózisa ≤ 2 mg teljes napi dózisban részesülő betegek jogosultak lehetnek megbeszélésre és az orvosi monitor jóváhagyásával. az anatómiai hely elváltozása, ahol a méretnövekedés vagy az esetleges kezeléssel összefüggő ödéma kockázatot jelenthet a páciensre (pl. agytörzsi elváltozások). Azok a betegek, akik helyi kezelésen esnek át a kontrasztos agyi MRI szűréssel azonosított ilyen elváltozások miatt, továbbra is jogosultak lehetnek a vizsgálatra a 3b központi idegrendszeri felvételi kritériumok alatt leírt kritériumok alapján. /hét) generalizált vagy összetett parciális görcsrohamok, vagy agyi metasztázisok miatti manifeszt neurológiai progresszió, a központi idegrendszerre irányított terápia ellenére 5. Bármilyen korábbi rákterápiával kapcsolatos toxicitás, amely nem javult ≤ 1. fokozatra, kivéve a perifériás neuropátiát, amelynek ≤ 2. fokozatra oldódott fel, és alopecia 6. Korábbi tucatinib-, lapatinib-, neratinib-, afatinib- vagy más EGFR-családba tartozó receptor tirozin-kináz-gátlóval vagy HER2-tirozin-kináz-gátlóval végzett kezelés, amely több mint 30 napig tartott. A fenti gyógyszerek <30 napig történő szedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek, és nem lehet ok a beteg kizárására.

   • Korábbi, 30 napnál hosszabb kezelés alpeliszibbel vagy más PI3K-, mTOR- vagy AKT-gátlóval. A fenti gyógyszerek <30 napig történő szedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek, és nem lehet ok a beteg kizárására.
   • Az I-es típusú diabetes mellitus vagy a kontrollálatlan II-es típusú diabetes mellitus megállapított diagnózisa 9. A kórelőzményben szereplő akut hasnyálmirigy-gyulladás a szűrést követő 1 éven belül, vagy a kórelőzményében krónikus pancreatitis 10. Súlyos bőr túlérzékenységi reakciók (Steven Johnson szindróma, erythema multiforme vagy toxikus epidermális nekrolízis) anamnézisében 11. Aktív bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzések, amelyek IV antibiotikummal, IV gombaellenes vagy IV antivirális gyógyszerekkel történő kezelést igényelnek 12. Ismert aktív hepatitis B (HBV) vagy aktív hepatitis C (HCV) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzések. Megjegyzés: előtesztelés nem szükséges. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt és gyógyított HCV fertőzés szerepel, beiratkozhatnak, ha dokumentáltan kimutathatatlan vírusterhelést mutatnak.
   • Ismert HIV-fertőzés CD4+ T-sejttel (CD4+) <350 sejt/μl. Megjegyzés: előtesztelés nem szükséges. Olyan betegek jelentkezhetnek, akiknek ismert HIV-fertőzése van, és a CD4+ T-sejt (CD4+) száma ≥ 350 sejt/μL.
   • A tabletták lenyelésének képtelensége vagy bármely olyan jelentős gyomor-bélrendszeri betegség, amely kizárná a gyógyszerek megfelelő szájon át történő felszívódását 15. A D függelékben felsorolt ​​tiltott gyógyszerek (erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok és erős CYP2C8 induktorok vagy inhibitorok) alkalmazása a vizsgálati kezelések megkezdése előtti 3 eliminációs felezési időn belül 16. Szívinfarktus, súlyos/instabil angina, perkután transzluminális coronaria angioplasztika/stentelés (PTCA) vagy coronaria bypass graft (CABG) a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 hónapon belül 17. Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség, például kamrai arrhythmia kezelést igénylő, kontrollálatlan magas vérnyomás (melynek meghatározása szerint tartós szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szedése esetén), vagy bármely anamnézisében tüneti pangásos szívelégtelenség (CHF) szerepel. Egyéb súlyos akut vagy krónikus orvosi vagy pszichiátriai állapotok vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a vizsgálati alanyt a belépésre. a dolgozószobába.