Fibriinihyytymän rakenteen genomiikka potilailla, joilla on perustuslaillinen dysfibrinogenemia (GENDYSFIB)

Perinnöllinen dysfibrinogenemia johtuu yhden fibrinogeenigeenin (FGA, FGB, FGG) monoalleelisesta mutaatiosta. Molekyylipoikkeavuuksien kirjo on laaja, mikä johtaa useisiin hyytymishäiriöiden alatyyppeihin, joilla on erityisiä biologisia ja kliinisiä piirteitä. Genotyypin ja fenotyypin välinen korrelaatio on heikko, ja potilaiden kliininen kulku suuresta verenvuodosta uusiutuviin trombooseihin on arvaamaton. Fibriinihyytymän rakenne on sydän- ja verisuonisairauksien tromboosiriskin määräävä tekijä. Kaikilla yksilöillä fibriiniverkostot määrittelevät hyytymän taipumuksen olla vastustuskykyisempi poistoa vastaan ​​tai päinvastoin herkkä pirstoutumaan, mikä johtaa verenvuotokomplikaatioihin. Fibrinogeenivarianttien lisäksi muut suhteellisen yleiset geneettiset polymorfismit hyytymis- ja fibrinolyyttisissä reiteissä voivat vaikuttaa fibriinihyytymän rakenteeseen ja siksi toimia verihyytymän toiminnan modifioijina.

Tässä ehdotuksessa tutkijat analysoivat plasmapohjaisten hyytymien ominaisuuksia (polymerointi, fibrinolyysi, viskoelastiset ominaisuudet, läpäisy) ja ultrarakennetta (fibriinikuidun koko, lukumäärä, pakkaus, arkkitehtuuri konfokaalimikroskopialla ja pyyhkäisyelektronimikroskoopilla) suhteessa niiden esiintymiseen. geneettisten muuntajien (polymorfismit). Polymorfismit havaitaan käyttämällä koko eksomin sekvensointia (WES) valitussa hyytymis- ja fibrinolyyttisten reittien geenien paneelissa. 28 geenin geenipaneeli sisältää kolme fibrinogeenigeeniä sekä 25 mahdollista modifiointigeeniä, mukaan lukien F5, F2, PAI-1, PROCR ja MTHFR. Hyytymän kokonaisfenotyyppi korreloi protrombottisten polymorfismien esiintymisen ja potilaan kliinisen fenotyypin kanssa. Tutkijat aikovat ottaa mukaan noin 100 dysfibrinogenemiapotilasta. Integratiivisten hemostaasimallien yhdistelmä geneettisen tietojoukon kanssa antaa maailmanlaajuisen kuvan potilaan yksilöllisestä hemostaattisesta profiilista. Tämä voi mahdollistaa kliinisen lopputuloksen paremman ennustamisen ja auttaa tarjoamaan yksilöllisemmän terapeuttisen strategian ja täsmälääketieteen. Lisäksi fibriinihyytymäarkkitehtuurin luotettavan globaalin arvioinnin mahdollistavien mallien kehittäminen on pohjana jatkotutkimukselle muissa hankinnoissa, joihin liittyy tromboottisia tai verenvuototapahtumia.