Génomique de la structure du caillot de fibrine chez les patients atteints de dysfibrinogénémie constitutionnelle (GENDYSFIB)

La dysfibrinogénémie héréditaire résulte d'une mutation monoallélique dans l'un des gènes du fibrinogène (FGA, FGB, FGG). Le spectre des anomalies moléculaires est large, conduisant à plusieurs sous-types de troubles de la coagulation avec des caractéristiques biologiques et cliniques spécifiques. La corrélation entre le génotype et le phénotype est faible et l'évolution clinique des patients, des hémorragies majeures aux thromboses récurrentes, est imprévisible. La structure du caillot de fibrine est un déterminant du risque de thrombose dans les maladies cardiovasculaires. Chez tous les individus, les réseaux de fibrine définissent la propension du caillot à être plus résistant au retrait ou, au contraire, susceptible de se fragmenter entraînant des complications hémorragiques. Outre les variants de fibrinogène, d'autres polymorphismes génétiques relativement courants dans les voies de coagulation et fibrinolytiques peuvent affecter la structure du caillot de fibrine et donc agir comme modificateurs de la fonction du caillot sanguin.

Dans cette proposition, les chercheurs analyseront les propriétés (polymérisation, fibrinolyse, propriétés viscoélastiques, perméation) et l'ultrastructure (taille, nombre, conditionnement, architecture de la fibre de fibrine par microscopie confocale et microscopie électronique à balayage) des caillots à base de plasma en relation avec la présence de modificateurs génétiques (polymorphismes). Les polymorphismes seront détectés à l'aide d'un séquençage complet de l'exome (WES) dans un panel sélectionné de gènes des voies de la coagulation et de la fibrinolyse. Le panel de gènes de 28 gènes comprendra les trois gènes du fibrinogène plus 25 gènes modificateurs potentiels, dont F5, F2, PAI-1, PROCR et MTHFR. Le phénotype global du caillot sera corrélé à la présence de polymorphismes prothrombotiques et au phénotype clinique du patient. Les chercheurs prévoient d'inclure environ 100 patients atteints de dysfibrinogénémie. La combinaison de modèles d'hémostase intégratifs avec un ensemble de données génétiques fournira une vue globale du profil hémostatique individuel du patient. Cela peut permettre de mieux prédire le résultat clinique et aider à fournir une stratégie thérapeutique plus personnalisée et une médecine de précision. De plus, le développement de modèles permettant une évaluation globale fiable de l'architecture du caillot de fibrine sera la base de recherches futures dans d'autres maladies acquises impliquant des événements thrombotiques ou hémorragiques.