Genomika struktury fibrinové sraženiny u pacientů s konstituční dysfibrinogenémií (GENDYSFIB)

Dědičná dysfibrinogenemie je důsledkem monoalelické mutace jednoho z genů fibrinogenu (FGA, FGB, FGG). Spektrum molekulárních abnormalit je široké a vede k několika podtypům poruch koagulace se specifickými biologickými a klinickými rysy. Korelace mezi genotypem a fenotypem je slabá a klinický průběh pacientů, od velkého krvácení po recidivující trombózy, je nepředvídatelný. Struktura fibrinové sraženiny je určující pro riziko trombózy u kardiovaskulárních onemocnění. U všech jedinců fibrinové sítě definují náchylnost sraženiny k větší odolnosti vůči odstranění nebo naopak náchylnosti k fragmentaci vedoucí ke krvácivým komplikacím. Kromě fibrinogenových variant mohou strukturu fibrinové sraženiny ovlivňovat i další relativně běžné genetické polymorfismy v koagulačních a fibrinolytických drahách, a proto působit jako modifikátory funkce krevní sraženiny.

V tomto návrhu budou řešitelé analyzovat vlastnosti (polymerace, fibrinolýza, viskoelastické vlastnosti, permeace) a ultrastrukturu (velikost, počet, balení, architekturu fibrinového vlákna pomocí konfokální mikroskopie a rastrovací elektronové mikroskopie) sraženin na bázi plazmy ve vztahu k přítomnosti genetických modifikátorů (polymorfismy). Polymorfismy budou detekovány pomocí sekvenování celého exomu (WES) ve vybraném panelu genů koagulační a fibrinolytické dráhy. Genový panel 28 genů bude zahrnovat tři geny fibrinogenu plus 25 potenciálních modifikátorových genů včetně F5, F2, PAI-1, PROCR a MTHFR. Celkový fenotyp sraženiny bude korelovat s přítomností protrombotických polymorfismů a s klinickým fenotypem pacienta. Výzkumníci plánují zahrnout asi 100 pacientů s dysfibrinogenémií. Kombinace integrativních modelů hemostázy s genetickým souborem dat poskytne celkový pohled na individuální hemostatický profil pacienta. To může umožnit lépe předvídat klinický výsledek a pomoci poskytnout personalizovanější terapeutickou strategii a precizní medicínu. Kromě toho bude vývoj modelů umožňujících spolehlivé globální hodnocení architektury fibrinové sraženiny základem pro další výzkum dalších získaných onemocnění zahrnujících trombotické nebo krvácivé příhody.