Genómica de la estructura del coágulo de fibrina en pacientes con disfibrinogenemia constitucional (GENDYSFIB)

La disfibrinogenemia hereditaria resulta de una mutación monoalélica en uno de los genes del fibrinógeno (FGA, FGB, FGG). El espectro de anomalías moleculares es amplio y da lugar a varios subtipos de trastornos de la coagulación con características biológicas y clínicas específicas. La correlación entre el genotipo y el fenotipo es pobre y el curso clínico de los pacientes, desde sangrado mayor hasta trombosis recurrentes, es impredecible. La estructura del coágulo de fibrina es un factor determinante del riesgo de trombosis en las enfermedades cardiovasculares. En todos los individuos, las redes de fibrina definen la propensión del coágulo a ser más resistente a la eliminación o, por el contrario, susceptible a la fragmentación que conduce a complicaciones hemorrágicas. Además de las variantes de fibrinógeno, otros polimorfismos genéticos relativamente comunes en las vías de coagulación y fibrinolítica pueden afectar la estructura del coágulo de fibrina y, por lo tanto, actuar como modificadores de la función del coágulo sanguíneo.

En esta propuesta, los investigadores analizarán propiedades (polimerización, fibrinólisis, propiedades viscoelásticas, permeación) y ultraestructura (tamaño, número, empaquetamiento, arquitectura de la fibra de fibrina por microscopía confocal y microscopía electrónica de barrido) de coágulos a base de plasma en relación con la presencia de modificadores genéticos (polimorfismos). Los polimorfismos se detectarán utilizando una secuenciación del exoma completo (WES) en un panel seleccionado de genes de las vías de coagulación y fibrinolítica. El panel de genes de 28 genes incluirá los tres genes de fibrinógeno más 25 genes modificadores potenciales, incluidos F5, F2, PAI-1, PROCR y MTHFR. El fenotipo general del coágulo se correlacionará con la presencia de polimorfismos protrombóticos y con el fenotipo clínico del paciente. Los investigadores planean incluir alrededor de 100 pacientes con disfibrinogenemia. La combinación de modelos de hemostasia integradora con un conjunto de datos genéticos proporcionará una visión global del perfil hemostático individual del paciente. Esto puede permitir predecir mejor el resultado clínico y ayudar a proporcionar una estrategia terapéutica más personalizada y una medicina de precisión. Además, el desarrollo de modelos que permitan una evaluación global fiable de la arquitectura del coágulo de fibrina será la base para futuras investigaciones en otras enfermedades adquiridas que impliquen eventos trombóticos o hemorrágicos.