Genomik der Fibringerinnselstruktur bei Patienten mit konstitutioneller Dysfibrinogenämie (GENDYSFIB)

Die hereditäre Dysfibrinogenämie resultiert aus einer monoallelischen Mutation in einem der Fibrinogen-Gene (FGA, FGB, FGG). Das Spektrum molekularer Anomalien ist breit und führt zu mehreren Subtypen von Gerinnungsstörungen mit spezifischen biologischen und klinischen Merkmalen. Die Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp ist schlecht, und der klinische Verlauf der Patienten, von schweren Blutungen bis hin zu rezidivierenden Thrombosen, ist unvorhersehbar. Die Fibringerinnselstruktur ist eine Determinante des Thromboserisikos bei kardiovaskulären Erkrankungen. Bei allen Individuen definieren Fibrinnetzwerke die Neigung des Gerinnsels, widerstandsfähiger gegen eine Entfernung zu sein oder im Gegenteil anfällig für eine Fragmentierung, die zu Blutungskomplikationen führt. Neben Fibrinogenvarianten können andere relativ häufige genetische Polymorphismen in Gerinnungs- und Fibrinolysewegen die Fibringerinnselstruktur beeinflussen und daher als Modifikatoren der Blutgerinnselfunktion wirken.

In diesem Vorschlag werden die Forscher Eigenschaften (Polymerisation, Fibrinolyse, viskoelastische Eigenschaften, Permeation) und Ultrastruktur (Größe, Anzahl, Verpackung, Architektur von Fibrinfasern durch konfokale Mikroskopie und Rasterelektronenmikroskopie) von plasmabasierten Gerinnseln in Bezug auf das Vorhandensein analysieren von genetischen Modifikatoren (Polymorphismen). Polymorphismen werden mithilfe einer vollständigen Exomsequenzierung (WES) in einem ausgewählten Panel von Genen der Gerinnungs- und Fibrinolysewege nachgewiesen. Das Gen-Panel aus 28 Genen umfasst die drei Fibrinogen-Gene plus 25 potenzielle Modifikator-Gene, darunter F5, F2, PAI-1, PROCR und MTHFR. Der gesamte Phänotyp des Gerinnsels wird mit dem Vorhandensein von prothrombotischen Polymorphismen und mit dem klinischen Phänotyp des Patienten korreliert. Die Forscher planen, etwa 100 Patienten mit Dysfibrinogenämie einzuschließen. Die Kombination von integrativen Hämostasemodellen mit genetischen Datensätzen wird eine globale Ansicht des individuellen hämostatischen Profils des Patienten liefern. Dies kann eine bessere Vorhersage des klinischen Ergebnisses ermöglichen und dazu beitragen, eine personalisiertere Therapiestrategie und Präzisionsmedizin bereitzustellen. Darüber hinaus wird die Entwicklung von Modellen, die eine zuverlässige globale Bewertung der Fibringerinnselarchitektur ermöglichen, die Grundlage für die weitere Erforschung anderer erworbener Krankheiten mit thrombotischen oder Blutungsereignissen bilden.