Genomikk av fibrinproppstruktur hos pasienter med konstitusjonell dysfibrinogenemi (GENDYSFIB)

Arvelig dysfibrinogenemi skyldes monoallel mutasjon i ett av fibrinogengenene (FGA, FGB, FGG). Spekteret av molekylære abnormiteter er bredt, noe som fører til flere undertyper av koagulasjonsforstyrrelser med spesifikke biologiske og kliniske trekk. Korrelasjonen mellom genotypen og fenotypen er dårlig, og det kliniske forløpet til pasienter, fra større blødninger til tilbakevendende tromboser, er uforutsigbart. Fibrinproppstruktur er en bestemmende faktor for risikoen for trombose ved hjerte- og karsykdommer. Hos alle individer definerer fibrinnettverk tilbøyeligheten til koagel til å være mer motstandsdyktig mot fjerning eller tvert imot utsatt for fragmentering som fører til blødningskomplikasjoner. Foruten fibrinogenvarianter kan andre relativt vanlige genetiske polymorfismer i koagulasjons- og fibrinolytiske veier påvirke fibrinproppstrukturen og derfor fungere som modifikatorer av blodproppfunksjonen.

I dette forslaget vil etterforskerne analysere egenskaper (polymerisasjon, fibrinolyse, viskoelastiske egenskaper, permeasjon) og ultrastruktur (størrelse, antall, innpakning, arkitektur av fibrinfiber ved konfokalmikroskopi og skanningelektronmikroskopi) til plasmabaserte koagler i forhold til tilstedeværelsen av fibrinfiber. av genetiske modifikatorer (polymorfismer). Polymorfismer vil bli oppdaget ved hjelp av en hel eksomsekvensering (WES) i et utvalgt panel av gener fra koagulasjons- og fibrinolytiske veier. Genpanelet med 28 gener vil inkludere de tre fibrinogengenene pluss 25 potensielle modifiseringsgener inkludert F5, F2, PAI-1, PROCR og MTHFR. Den generelle koagelfenotypen vil være korrelert til tilstedeværelsen av protrombotiske polymorfismer og til pasientens kliniske fenotype. Etterforskerne planlegger å inkludere rundt 100 pasienter med dysfibrinogenemi. Kombinasjonen av integrative hemostasemodeller med genetisk datasett vil gi en global oversikt over pasientens individuelle hemostatiske profil. Dette kan gjøre det mulig å forutsi det kliniske resultatet bedre og bidra til å gi en mer personlig terapeutisk strategi og presisjonsmedisin. I tillegg vil utviklingen av modeller som muliggjør en pålitelig global vurdering av fibrinpropparkitektur være grunnlaget for videre forskning på andre ervervede sykdommer som involverer trombotiske eller blødningshendelser.