Genomica van fibrinestolselstructuur bij patiënten met constitutionele dysfibrinogenemie (GENDYSFIB)

Erfelijke dysfibrinogenemie is het gevolg van een monoallelische mutatie in een van de fibrinogeengenen (FGA, FGB, FGG). Het spectrum van moleculaire afwijkingen is breed, wat leidt tot verschillende subtypes van stollingsstoornissen met specifieke biologische en klinische kenmerken. De correlatie tussen het genotype en het fenotype is slecht en het klinische beloop van patiënten, van ernstige bloedingen tot recidiverende trombose, is onvoorspelbaar. Fibrinestolselstructuur is een bepalende factor voor het risico op trombose bij hart- en vaatziekten. Bij alle individuen definiëren fibrinenetwerken de neiging van stolsels om beter bestand te zijn tegen verwijdering of, integendeel, vatbaar voor fragmentatie, wat leidt tot bloedingscomplicaties. Naast fibrinogeenvarianten kunnen andere relatief veel voorkomende genetische polymorfismen in coagulatie- en fibrinolytische routes de fibrinestolselstructuur beïnvloeden en daarom werken als modifiers van de bloedstolselfunctie.

In dit voorstel zullen de onderzoekers eigenschappen (polymerisatie, fibrinolyse, visco-elastische eigenschappen, permeatie) en ultrastructuur (grootte, aantal, verpakking, architectuur van fibrinevezel door confocale microscopie en scanning elektronenmicroscopie) van op plasma gebaseerde stolsels analyseren in relatie tot de aanwezigheid van genetische modifiers (polymorfismen). Polymorfismen zullen worden opgespoord met behulp van een hele exome sequencing (WES) in een geselecteerd panel van genen van de stollings- en fibrinolytische routes. Het genenpanel van 28 genen omvat de drie fibrinogeengenen plus 25 potentiële modificerende genen, waaronder F5, F2, PAI-1, PROCR en MTHFR. Het algemene stollingsfenotype zal worden gecorreleerd met de aanwezigheid van protrombotische polymorfismen en met het klinische fenotype van de patiënt. De onderzoekers zijn van plan om ongeveer 100 patiënten met dysfibrinogenemie op te nemen. De combinatie van integratieve hemostasemodellen met een genetische dataset zal een globaal beeld geven van het individuele hemostatische profiel van de patiënt. Dit kan het mogelijk maken om de klinische uitkomst beter te voorspellen en te helpen bij het bieden van een meer gepersonaliseerde therapeutische strategie en precisiegeneeskunde. Bovendien zal de ontwikkeling van modellen die een betrouwbare globale beoordeling van de architectuur van fibrinestolsels mogelijk maken, de basis vormen voor verder onderzoek naar andere verworven ziekten met trombotische of bloedingen.