Genomics af fibrinpropstruktur hos patienter med konstitutionel dysfibrinogenemi (GENDYSFIB)

Arvelig dysfibrinogenæmi skyldes monoallel mutation i et af fibrinogengenerne (FGA, FGB, FGG). Spektret af molekylære abnormiteter er bredt, hvilket fører til flere undertyper af koagulationsforstyrrelser med specifikke biologiske og kliniske træk. Korrelationen mellem genotypen og fænotypen er dårlig, og det kliniske forløb hos patienter, fra større blødninger til tilbagevendende tromboser, er uforudsigeligt. Fibrinkoagelstruktur er en bestemmende faktor for risikoen for trombose ved hjerte-kar-sygdomme. Hos alle individer definerer fibrin-netværk koaglets tilbøjelighed til at være mere modstandsdygtig over for fjernelse eller tværtimod modtagelige for fragmentering, der fører til blødningskomplikationer. Udover fibrinogenvarianter kan andre relativt almindelige genetiske polymorfismer i koagulations- og fibrinolytiske veje påvirke fibrinkoagelstrukturen og derfor fungere som modifikatorer af blodpropfunktionen.

I dette forslag vil efterforskerne analysere egenskaber (polymerisation, fibrinolyse, viskoelastiske egenskaber, permeation) og ultrastruktur (størrelse, antal, pakning, arkitektur af fibrinfiber ved konfokalmikroskopi og scanningselektronmikroskopi) af plasmabaserede blodpropper i forhold til tilstedeværelsen af genetiske modifikatorer (polymorfier). Polymorfismer vil blive påvist ved hjælp af en hel exome-sekventering (WES) i et udvalgt panel af gener fra koagulations- og fibrinolytiske veje. Genpanelet med 28 gener vil omfatte de tre fibrinogengener plus 25 potentielle modificerende gener, herunder F5, F2, PAI-1, PROCR og MTHFR. Den overordnede koagulationsfænotype vil være korreleret til tilstedeværelsen af ​​protrombotiske polymorfier og til patientens kliniske fænotype. Efterforskerne planlægger at inkludere omkring 100 patienter med dysfibrinogenemi. Kombinationen af ​​integrative hæmostasemodeller med genetisk datasæt vil give et globalt overblik over patientens individuelle hæmostatiske profil. Dette kan give mulighed for bedre at forudsige det kliniske resultat og hjælpe med at give en mere personlig terapeutisk strategi og præcisionsmedicin. Derudover vil udviklingen af ​​modeller, der muliggør en pålidelig global vurdering af fibrinkoagel-arkitekturen, være grundlaget for yderligere forskning i andre erhvervede sygdomme, der involverer trombotiske eller blødende hændelser.