Genomica della struttura del coagulo di fibrina in pazienti con disfibrinogenemia costituzionale (GENDYSFIB)

La disfibrinogenemia ereditaria deriva dalla mutazione monoallelica in uno dei geni del fibrinogeno (FGA, FGB, FGG). Lo spettro delle anomalie molecolari è ampio e porta a diversi sottotipi di disturbi della coagulazione con specifiche caratteristiche biologiche e cliniche. La correlazione tra genotipo e fenotipo è scarsa e il decorso clinico dei pazienti, da emorragie maggiori a trombosi ricorrenti, è imprevedibile. La struttura del coagulo di fibrina è un fattore determinante del rischio di trombosi nelle malattie cardiovascolari. In tutti gli individui, i reticoli di fibrina definiscono la propensione del coagulo ad essere più resistente alla rimozione o, al contrario, suscettibile alla frammentazione che porta a complicanze emorragiche. Oltre alle varianti del fibrinogeno, altri polimorfismi genetici relativamente comuni nelle vie della coagulazione e fibrinolitiche possono influenzare la struttura del coagulo di fibrina e quindi agire come modificatori della funzione del coagulo sanguigno.

In questa proposta, i ricercatori analizzeranno le proprietà (polimerizzazione, fibrinolisi, proprietà viscoelastiche, permeazione) e l'ultrastruttura (dimensione, numero, confezionamento, architettura della fibra di fibrina mediante microscopia confocale e microscopia elettronica a scansione) di coaguli a base di plasma in relazione alla presenza di modificatori genetici (polimorfismi). I polimorfismi saranno rilevati utilizzando un intero exome sequencing (WES) in un pannello selezionato di geni della coagulazione e delle vie fibrinolitiche. Il pannello genetico di 28 geni includerà i tre geni del fibrinogeno più 25 potenziali geni modificatori tra cui F5, F2, PAI-1, PROCR e MTHFR. Il fenotipo complessivo del coagulo sarà correlato alla presenza di polimorfismi protrombotici e al fenotipo clinico del paziente. I ricercatori prevedono di includere circa 100 pazienti con disfibrinogenemia. La combinazione di modelli di emostasi integrativi con set di dati genetici fornirà una visione globale del profilo emostatico individuale del paziente. Ciò può consentire di prevedere meglio l'esito clinico e contribuire a fornire una strategia terapeutica più personalizzata e una medicina di precisione. Inoltre, lo sviluppo di modelli che consentano una valutazione globale affidabile dell'architettura del coagulo di fibrina costituirà la base per ulteriori ricerche in altre malattie acquisite che comportano eventi trombotici o emorragici.