Геномика структуры фибринового сгустка у больных конституциональной дисфибриногенемией (GENDYSFIB)

Наследственная дисфибриногенемия возникает в результате моноаллельной мутации в одном из генов фибриногена (FGA, FGB, FGG). Спектр молекулярных аномалий широк, что приводит к нескольким подтипам нарушений свертывания крови со специфическими биологическими и клиническими особенностями. Корреляция между генотипом и фенотипом плохая, а клиническое течение больных, от больших кровотечений до рецидивирующих тромбозов, непредсказуемо. Структура фибринового сгустка является определяющим фактором риска тромбообразования при сердечно-сосудистых заболеваниях. У всех лиц фибриновые сети определяют склонность сгустка быть более устойчивым к удалению или, наоборот, подверженным фрагментации, приводящей к геморрагическим осложнениям. Помимо вариантов фибриногена, другие относительно распространенные генетические полиморфизмы путей коагуляции и фибринолиза могут влиять на структуру фибринового сгустка и, следовательно, действовать как модификаторы функции кровяного сгустка.

В этом предложении исследователи будут анализировать свойства (полимеризация, фибринолиз, вязкоупругие свойства, проницаемость) и ультраструктуру (размер, количество, упаковка, архитектура фибриновых волокон с помощью конфокальной микроскопии и сканирующей электронной микроскопии) тромбов на основе плазмы в связи с наличием генетических модификаторов (полиморфизмов). Полиморфизмы будут обнаружены с помощью полноэкзомного секвенирования (WES) в выбранной панели генов путей коагуляции и фибринолиза. Генная панель из 28 генов будет включать три гена фибриногена плюс 25 потенциальных генов-модификаторов, включая F5, F2, PAI-1, PROCR и MTHFR. Общий фенотип сгустка будет коррелировать с наличием протромботических полиморфизмов и с клиническим фенотипом пациента. Исследователи планируют включить около 100 пациентов с дисфибриногенемией. Сочетание интегративных моделей гемостаза с набором генетических данных позволит получить общее представление об индивидуальном гемостатическом профиле пациента. Это может позволить лучше прогнозировать клинический исход и помочь обеспечить более персонализированную терапевтическую стратегию и прецизионную медицину. Кроме того, разработка моделей, позволяющих провести надежную глобальную оценку архитектуры фибринового сгустка, станет основой для дальнейших исследований других приобретенных заболеваний, связанных с тромботическими явлениями или кровотечениями.