Genomik av fibrinproppsstruktur hos patienter med konstitutionell dysfibrinogenemi (GENDYSFIB)

Ärftlig dysfibrinogenemi är resultatet av monoallel mutation i en av fibrinogengenerna (FGA, FGB, FGG). Spektrum av molekylära abnormiteter är brett, vilket leder till flera subtyper av koagulationsstörningar med specifika biologiska och kliniska egenskaper. Korrelationen mellan genotypen och fenotypen är dålig, och det kliniska förloppet hos patienter, från större blödningar till återkommande tromboser, är oförutsägbart. Fibrinkoagelstrukturen är en avgörande faktor för risken för trombos vid hjärt-kärlsjukdomar. Hos alla individer definierar fibrinnätverk propparnas benägenhet att vara mer resistenta mot avlägsnande eller tvärtom mottagliga för fragmentering som leder till blödningskomplikationer. Förutom fibrinogenvarianter kan andra relativt vanliga genetiska polymorfismer i koagulations- och fibrinolytiska vägar påverka fibrinkoagelstrukturen och därför fungera som modifierare av blodproppsfunktionen.

I detta förslag kommer utredarna att analysera egenskaper (polymerisation, fibrinolys, viskoelastiska egenskaper, genomträngning) och ultrastruktur (storlek, antal, förpackning, arkitektur av fibrinfiber genom konfokalmikroskopi och svepelektronmikroskopi) hos plasmabaserade blodproppar i relation till närvaron av genetiska modifierare (polymorfismer). Polymorfismer kommer att detekteras med hjälp av en hel exome-sekvensering (WES) i en utvald panel av gener för koagulations- och fibrinolytiska vägar. Genpanelen med 28 gener kommer att inkludera de tre fibrinogengenerna plus 25 potentiella modifierande gener inklusive F5, F2, PAI-1, PROCR och MTHFR. Den totala koagelfenotypen kommer att vara korrelerad till förekomsten av protrombotiska polymorfismer och till patientens kliniska fenotyp. Utredarna planerar att inkludera cirka 100 patienter med dysfibrinogenemi. Kombinationen av integrativa hemostasmodeller med genetisk datauppsättning kommer att ge en global bild av patientens individuella hemostatiska profil. Detta kan göra det möjligt att bättre förutsäga det kliniska resultatet och hjälpa till att tillhandahålla en mer personlig terapeutisk strategi och precisionsmedicin. Dessutom kommer utvecklingen av modeller som möjliggör en tillförlitlig global bedömning av fibrinkoagelarkitekturen att ligga till grund för vidare forskning om andra förvärvade sjukdomar som involverar trombotiska eller blödande händelser.