Immunoterapia Durvan ja Tremen kanssa kapesitabiinin kanssa tai ilman sitä sappisyövän adjuvanttihoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, mukaan lukien osallistuminen valinnaiseen translaatiotutkimukseen, jos mahdollista, ja kaikki paikallisesti vaadittavat luvat (EU:n tietosuojadirektiivi EU:ssa), jotka on saatu tutkittavalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Histologisesti todistettu ja parantavasti leikattu sappitiesyöpä (intrahepaattinen, hilarinen tai distaalinen CCA sekä sappirakon syöpä) ilman etäpesäkkeitä, adjuvanttitilanteessa (R0/R1) enintään 12 viikkoa leikkauksesta, enintään 16 viikkoa leikkauksesta.

3. Miehet tai naiset* ≥ 18 vuotta opiskeluhetkellä.

   *Ei ole tietoja, jotka osoittaisivat tiettyä sukupuolijakaumaa. Siksi potilaat otetaan mukaan heidän sukupuolestaan ​​riippumatta.

4. Suorituskykytila ​​(PS) ≤ 1 (ECOG-asteikko), ei heikentynyt kahden edellisen viikon aikana ennen lähtötasoa.
5. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa

6. Asianmukainen hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (UNL) tai ≤3 x ULN dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) läsnä ollessa
   • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x UNL tai kreatiniinipuhdistuma (mitattu 24 tunnin virtsalla) ≥ 40 ml/min (eli jos seerumin kreatiniinitaso on > 1,5 x UNL, 24 tunnin virtsatesti on suoritettava kreatiniinipuhdistuman tarkistamiseksi olla päättäväinen).
7. Riittävä hyytymiskyky määritettynä kansainvälisellä normalisoidulla suhteella (INR) ≤ 1,5 ja osittaisella tromboplastiiniajalla (PTT) ≤ 5 sekuntia UNL:n yläpuolella (ellei antikoagulaatiohoitoa ole annettu). Varfariinia/fenoprokumonia saavien potilaiden on vaihdettava pienen molekyylipainon hepariiniin ja ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista.

8. Lisääntymisikäisten potilaiden on oltava valmiita käyttämään sopivaa ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja enintään 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Sopivaksi ehkäisymenetelmäksi määritellään kirurginen sterilointi (esim. molemminpuolinen munanjohdinsidonta, vasektomia), hormonaalinen ehkäisy (implantoitava, laastari, oraalinen) ja kaksoisestemenetelmä (kukin kaksinkertainen yhdistelmä kohdunsisäistä pessaaria, kondomia miehille tai naiset, joilla on siittiöitä tappava geeli, pallea, ehkäisysieni, kohdunkaulan korkki). Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti viimeisten 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

   Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on käytettävä mitä tahansa ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa. Miehiä, jotka saavat IMP:tä ja jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, neuvotaan noudattamaan ehkäisyä 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimustuotteiden (durvalumabi ja tremelimumabi) annoksen jälkeen.

   Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä (eli postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriileillä) sekä atsoospermiset miehet eivät tarvitse ehkäisyä.

9. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa (mukaan lukien ehkäisytoimenpiteet) tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. Muiden kasvainten kuin sappitiesyöpä tai sekundaarinen kasvain, joka ei ole ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä tai in situ kohdunkaulan karsinoomat, jotka on hoidettu tehokkaasti. Potilaat, jotka ovat saaneet parantavaa hoitoa muihin kasvaimiin ja jotka ovat olleet taudinaiheuttajia seulonnan aikaan vähintään 5 vuotta, voivat ilmoittautua.
2. Metastaattinen sappitiesyöpä (intrahepaattinen, hilarinen tai distaalinen CCA sekä sappirakon syöpä) sairaus.
3. Samanaikainen, jatkuva systeeminen immunoterapia, kemoterapia tai hormonihoito, jota ei ole kuvattu tutkimusprotokollassa.
4. Samanaikainen hoito muulla kuin tutkimuksessa tarkoitetulla syöpähoidolla (pois lukien palliatiivinen sädehoito vain oireiden hallintaan)
5. Aikaisempi hoito PD-1-, PD-L1-estäjillä (mukaan lukien durvalumabi) tai CTLA4-estäjillä (mukaan lukien tremelimumabi) tai klassisilla kemoterapia-aineilla, kuten platina-, fluoripyrimidiini- tai gemsitabiinipohjaisilla hoito-ohjelmilla.

6. Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja

   • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti LKP:n kuulemisen jälkeen.
   • Potilaat, joilla on peruuttamatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan LKP:ta.
7. B-vaiheen kirroosi Child-Pugh-kriteerien mukaan (tai pahempi) tai kirroosi (josta tahansa asteesta), jolla on aiemmin ollut maksan enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä kirroosista johtuva askites. Kliinisesti merkittävä vesivatsa määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia.
8. Tunnetut allergiset/yliherkkyysreaktiot vähintään yhdelle hoidon komponentista.
9. Tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD) puutos.
10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai heikentää potilaan kykyä antaa kirjallinen tietoinen suostumus tutkimuksen aloittamista edeltäneiden 12 kuukauden aikana.
11. Aktiivisen, hallitsemattoman infektion esiintyminen.

12. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosisyndrooma tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
    • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
    • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
    • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
    • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
13. Aktiivinen disseminoitu intravaskulaarinen koagulaatio.
14. Mikä tahansa muu vakava samanaikainen tai lääketieteellinen tila, joka tutkijan mielestä aiheuttaa suuren komplikaatioriskin potilaalle tai vähentää kliinisen vaikutuksen todennäköisyyttä.
15. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
16. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein)
17. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia
18. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloosin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C, potilaat, joilla on ollut tai ratkennut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena) ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

19. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabi-annosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
    • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
    • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
20. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
21. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.