Иммунотерапия препаратами Дурва и Треме с капецитабином или без него в адъювантной терапии рака желчевыводящих путей

Критерии включения:

1. Способен дать письменное информированное согласие, включая участие в дополнительных переводческих исследованиях, если это применимо, и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Гистологически подтвержденный и радикально резецированный рак желчевыводящих путей (внутрипеченочный, прикорневой или дистальный ОСА, а также карцинома желчного пузыря) без метастазов, в адъювантной ситуации (R0/R1) до 12 недель после операции, с максимальным продлением до 16 недель после операции.

3. Мужчины или женщины* ≥ 18 лет на момент начала исследования.

   * Нет данных, указывающих на конкретное гендерное распределение. Таким образом, пациенты включены независимо от их пола.

4. Состояние работоспособности (PS) ≤ 1 (по шкале ECOG), без ухудшения по сравнению с предыдущими двумя неделями до исходного уровня.
5. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель

6. Соответствующая гематологическая, печеночная и почечная функция:

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (5,58 ммоль/л)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВНЛ) или ≤3 х ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия)
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x UNL или клиренс креатинина (измеряется по 24-часовой моче) ≥ 40 мл/мин (т. е. если уровень креатинина в сыворотке > 1,5 x UNL, то необходимо провести 24-часовой анализ мочи, чтобы проверить клиренс креатинина до определяется).
7. Адекватная свертываемость, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5 и частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) ≤ 5 секунд выше ВНЛ (если не проводилась антикоагулянтная терапия). Пациенты, получающие варфарин/фенопрокумон, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и до начала специфических для исследования процедур.

8. Пациентки репродуктивного возраста должны быть готовы к использованию подходящего метода контрацепции во время исследования и до 3 мес после окончания лечения. Подходящий метод контрацепции определяется как хирургическая стерилизация (например, двусторонняя перевязка фаллопиевых труб, вазэктомия), гормональная контрацепция (имплантируемая, пластырная, оральная) и методы двойного барьера (каждая двукратная комбинация внутриматочного пессария, презерватива для мужчин или женщины со спермицидным гелем, диафрагмой, контрацептивной губкой, цервикальным колпачком). Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение последних 7 дней до начала исследуемой терапии.

   Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ИЛП и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет предписано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов (дурвалумаб и тремелимумаб).

   Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции).

9. Субъект желает и может соблюдать протокол (включая меры контрацепции) на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированных посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Наличие опухолей, отличных от рака желчевыводящих путей, или вторичной опухоли, отличной от плоскоклеточного или базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, которые были эффективно вылечены. Пациенты, получившие лечебное лечение по поводу других опухолей и не болевшие в течение как минимум 5 лет на момент скрининга, имеют право на участие.
2. Метастатический рак желчевыводящих путей (внутрипеченочный, прикорневой или дистальный ОСА, а также карцинома желчного пузыря).
3. Одновременная текущая системная иммунотерапия, химиотерапия или гормональная терапия, не описанная в протоколе исследования.
4. Одновременное лечение другой противораковой терапией, отличной от предусмотренной в исследовании (исключая паллиативную лучевую терапию только для контроля симптомов)
5. Предыдущая терапия ингибитором PD-1, PD-L1 (включая дурвалумаб) или ингибитором CTLA4 (включая тремелимумаб) или классическими химиотерапевтическими агентами, такими как схемы на основе платины, фторпиримидина или гемцитабина.

6. Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

   • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с LKP.
   • Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с LKP.
7. Цирроз стадии В по критериям Чайлд-Пью (или хуже) или цирроз (любой степени) с историей печеночной энцефалопатии или клинически значимого асцита в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит, возникающий в результате цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
8. Известные аллергические/гиперчувствительные реакции как минимум на один из компонентов лечения.
9. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, значительно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие в течение последних 12 месяцев до начала исследования.
11. Наличие активной, неконтролируемой инфекции.

12. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
13. Активное диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
14. Любое другое серьезное сопутствующее или медицинское состояние, которое, по мнению исследователя, представляет высокий риск осложнений для пациента или снижает вероятность клинического эффекта.
15. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
16. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
17. История активного первичного иммунодефицита
18. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С, пациенты с перенесенным или разрешенная инфекция HBV (определяемая как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg). Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

19. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
    • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
    • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
20. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы IP. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
21. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб.