Immunterapi med Durva och Treme med eller utan capecitabin som tilläggsbehandling för gallvägscancer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge skriftligt informerat samtycke, inklusive deltagande i valfri translationell forskning om tillämpligt, och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (EU:s datasekretessdirektiv i EU) som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar.
2. Histologiskt bevisad och kurativt resekerad gallvägscancer (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt gallblåsecancer) utan metastaserande sjukdom, i adjuvanssituationen (R0/R1) upp till 12 veckor från operation, med en maximal förlängning till 16 veckor från operation.

3. Män eller kvinnor* ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart.

   *Det finns inga uppgifter som indikerar en specifik könsfördelning. Därför ingår patienterna oavsett kön.

4. Prestandastatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skalan), utan försämring under de föregående två veckorna före baslinjen.
5. Måste ha en förväntad livslängd på minst 12 veckor

6. Lämplig hematologisk, lever- och njurfunktion:

   • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocyter ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (UNL) eller ≤3 x ULN i närvaro av dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi)
   • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL eller kreatininclearance (mätt med 24 timmars urin) ≥ 40 mL/min (dvs om serumkreatininnivån är > 1,5 x UNL, måste ett 24-timmars urintest utföras för att kontrollera kreatininclearancen för att vara beslutsam).
7. Adekvat koagulerbarhet, bestämt av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över UNL (såvida inte antikoagulationsbehandling har givits). Patienter som får warfarin/fenoprocumon måste bytas till lågmolekylärt heparin och innan studiespecifika procedurer påbörjas.

8. Patienter i fertil ålder måste vara beredda att använda en lämplig preventivmetod under studien och upp till 3 månader efter avslutad behandling. En lämplig preventivmetod definieras som kirurgisk sterilisering (t.ex. bilateral ligation av äggledaren, vasektomi), hormonell preventivmetod (implanterbar, plåster, oral) och dubbelbarriärmetoder (varje tvåfaldig kombination av intrauterint pessar, kondom för män, eller kvinnor med spermiedödande gel, diafragma, preventivsvamp, halshatt). Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom de senaste 7 dagarna innan studieterapin påbörjas.

   Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste använda valfri preventivmetod med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år. Män som får IMP och som är sexuellt aktiva med WOCBP kommer att instrueras att följa preventivmedel under en period av 7 månader efter den sista dosen av prövningsprodukter (durvalumab och tremelimumab).

   Kvinnor som inte är i fertil ålder (d.v.s. som är postmenopausala eller kirurgiskt sterila) samt azoosperma män behöver inte preventivmedel).

9. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet (inklusive preventivmedel) under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av andra tumörer än gallvägscancer eller en sekundär tumör annan än skivepitel- eller basalcellscancer i huden eller in situ karcinom i livmoderhalsen som har behandlats effektivt. Patienter som har fått botande behandling för andra tumörer och varit sjukdomsfria i minst 5 år vid screeningtillfället är berättigade till inskrivning.
2. Metastaserad gallvägscancer (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt gallblåsecancer) sjukdom.
3. Samtidig, pågående systemisk immunterapi, kemoterapi eller hormonbehandling som inte beskrivs i studieprotokollet.
4. Samtidig behandling med annan anticancerterapi än den som föreskrivs i studien (exklusive palliativ strålbehandling endast för symtomkontroll)
5. Tidigare behandling med en PD-1-, PD-L1-hämmare (inklusive durvalumab) eller CTLA4-hämmare (inklusive tremelimumab) eller klassiska kemoterapimedel som platina-, fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaserade regimer.

6. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

   • Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med LKP.
   • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med LKP.
7. Steg B cirros enligt Child-Pugh kriterier (eller värre) eller cirrhos (av vilken grad som helst) med en historia av leverencefalopati eller kliniskt signifikant ascites till följd av cirros. Kliniskt signifikant ascites definieras som ascites orsakad av cirros som kräver diuretika eller paracentes.
8. Kända allergiska/överkänsliga reaktioner mot minst en av behandlingskomponenterna.
9. Känd dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) brist.
10. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk situation som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke inom de senaste 12 månaderna före studiens början.
11. Förekomst av en aktiv, okontrollerbar infektion.

12. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabila på hormonersättning
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
13. Aktiv disseminerad intravaskulär koagulation.
14. Alla andra allvarliga samtidiga eller medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, utgör en hög risk för komplikationer för patienten eller minskar sannolikheten för klinisk effekt.
15. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
16. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat från 3 EKG (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum)
17. Historik med aktiv primär immunbrist
18. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C, patienter med tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.

19. Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

    • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
    • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
    • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
20. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
21. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.