Immunterapi med Durva og Treme med eller uden Capecitabin i adjuverende behandling af galdevejskræft

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give skriftligt informeret samtykke, herunder deltagelse i valgfri translationel forskning, hvis det er relevant, og enhver lokalt påkrævet autorisation (EU's databeskyttelsesdirektiv i EU) opnået fra forsøgspersonen forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Histologisk dokumenteret og kurativt resekeret galdevejskræft (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt galdeblærekarcinom) uden metastatisk sygdom, i adjuverende situation (R0/R1) op til 12 uger fra operationen, med en maksimal forlængelse til 16 uger fra operationen.

3. Mænd eller kvinder* ≥ 18 år ved studiestart.

   *Der er ingen data, der indikerer en specifik kønsfordeling. Derfor inddrages patienter uanset deres køn.

4. Ydeevnestatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala), uden forringelse i løbet af de foregående to uger før baseline.
5. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger

6. Passende hæmatologisk, lever- og nyrefunktion:

   • Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplader ≥ 100 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (UNL) eller ≤3 x ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi)
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL eller kreatininclearance (målt ved 24 timers urin) ≥ 40 mL/min (dvs. hvis serumkreatininniveauet er > 1,5 x UNL, skal der udføres en 24-timers urintest for at kontrollere kreatininclearancen for at Vær beslutsom).
7. Tilstrækkelig koagulerbarhed, som bestemt af International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over UNL (medmindre anti-koagulationsbehandling er blevet givet). Patienter, der får warfarin/phenoprocoumon, skal skiftes til lavmolekylært heparin og før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer.

8. Patienter i den fødedygtige alder skal være forberedt på at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsen og op til 3 måneder efter endt behandling. En egnet præventionsmetode er defineret som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral æggelederligation, vasektomi), hormonprævention (implanterbar, plaster, oral) og dobbeltbarrieremetoder (hver dobbelt kombination af intrauterint pessar, kondom til mænd eller kvinder med sæddræbende gel, membran, svangerskabsforebyggende svamp, cervikal hætte). Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for de sidste 7 dage før starten af ​​studieterapien.

   Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året. Mænd, der får IMP, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 7 måneder efter den sidste dosis af forsøgsprodukter (durvalumab og tremelimumab).

   Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) samt azoospermiske mænd behøver ikke prævention).

9. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen (inklusive præventionsforanstaltninger) i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af andre tumorer end galdevejskræft eller en anden sekundær tumor end plade- eller basalcellecarcinomer i huden eller in situ carcinomer i livmoderhalsen, som er blevet effektivt behandlet. Patienter, der har modtaget kurativ behandling for andre tumorer og har været sygdomsfri i mindst 5 år på screeningstidspunktet, er berettiget til optagelse.
2. Metastatisk galdevejskræft (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt galdeblærekarcinom) sygdom.
3. Samtidig, igangværende systemisk immunterapi, kemoterapi eller hormonbehandling er ikke beskrevet i undersøgelsesprotokollen.
4. Samtidig behandling med en anden anti-cancerterapi end den, der er fastsat i undersøgelsen (eksklusive palliativ strålebehandling kun til symptomkontrol)
5. Tidligere behandling med en PD-1-, PD-L1-hæmmer (inklusive durvalumab) eller CTLA4-hæmmer (herunder tremelimumab) eller klassiske kemoterapimidler som platin-, fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaserede regimer.

6. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

   • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med LKP.
   • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med LKP.
7. Stadie B cirrhose i henhold til Child-Pugh kriterier (eller værre) eller cirrhose (af enhver grad) med en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk signifikant ascites som følge af cirrhose. Klinisk signifikant ascites er defineret som ascites som følge af cirrose, der kræver diuretika eller paracentese.
8. Kendte allergiske/overfølsomme reaktioner på mindst én af behandlingskomponenterne.
9. Kendt dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.
10. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/social sygdom begrænse overholdelse af undersøgelseskravet, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke inden for de sidste 12 måneder før starten af ​​undersøgelsen.
11. Tilstedeværelse af en aktiv, ukontrollerbar infektion.

12. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci
    • Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    • Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    • Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
13. Aktiv dissemineret intravaskulær koagulation.
14. Enhver anden alvorlig samtidig eller medicinsk tilstand, der efter investigatorens opfattelse udgør en høj risiko for komplikationer for patienten eller reducerer sandsynligheden for klinisk effekt.
15. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
16. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
17. Anamnese med aktiv primær immundefekt
18. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C, patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

19. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab eller tremelimumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
20. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
21. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling.