Immunterapi med Durva og Treme med eller uten capecitabin i tilleggsbehandling for galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

1. Kan gi skriftlig informert samtykke, inkludert deltakelse i valgfri translasjonsforskning hvis aktuelt, og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (EUs dataverndirektiv i EU) innhentet fra forsøkspersonen før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Histologisk påvist og kurativt resekert galleveiskreft (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt galleblærekarsinom) uten metastatisk sykdom, i adjuvant situasjon (R0/R1) inntil 12 uker fra operasjon, med maksimal forlengelse til 16 uker fra operasjon.

3. Menn eller kvinner* ≥ 18 år ved studiestart.

   *Det er ingen data som indikerer en spesifikk kjønnsfordeling. Derfor inkluderes pasienter uavhengig av kjønn.

4. Ytelsesstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-skala), uten forverring i løpet av de to foregående ukene før baseline.
5. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker

6. Hensiktsmessig hematologisk, lever- og nyrefunksjon:

   • Absolutt antall nøytrofiler (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplater ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (UNL) eller ≤3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi)
   • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL eller kreatininclearance (målt ved 24 timers urin) ≥ 40 ml/min (dvs. hvis serumkreatininnivået er > 1,5 x UNL, må det utføres en 24-timers urinprøve for å kontrollere kreatininclearancen for å vær bestemt).
7. Tilstrekkelig koagulerbarhet, bestemt av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder over UNL (med mindre anti-koagulasjonsbehandling er gitt). Pasienter som får warfarin/fenoprokumon må byttes til lavmolekylært heparin og før studiespesifikke prosedyrer starter.

8. Pasienter i reproduktiv alder må være forberedt på å bruke en egnet prevensjonsmetode under studien og inntil 3 måneder etter avsluttet behandling. En passende prevensjonsmetode er definert som kirurgisk sterilisering (f.eks. bilateral ligering av egglederen, vasektomi), hormonell prevensjon (implanterbar, plaster, oral) og doble barrieremetoder (hver to ganger kombinasjon av intrauterint pessar, kondom for menn, eller kvinner med sæddrepende gel, diafragma, prevensjonssvamp, livmorhalshette). Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest i løpet av de siste 7 dagene før start av studieterapi.

   Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må bruke enhver prevensjonsmetode med en feilrate på mindre enn 1 % per år. Menn som mottar IMP og som er seksuelt aktive med WOCBP vil bli instruert til å følge prevensjon i en periode på 7 måneder etter siste dose av undersøkelsesprodukter (durvalumab og tremelimumab).

   Kvinner som ikke er i fertil alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile) så vel som azoospermiske menn trenger ikke prevensjon).

9. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen (inkludert prevensjonstiltak) i løpet av studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av andre svulster enn galleveiskreft eller en annen sekundær svulst enn plateepitel- eller basalcellekarsinomer i huden eller in situ karsinomer i livmorhalsen som er effektivt behandlet. Pasienter som har mottatt kurativ behandling for andre svulster og har vært sykdomsfrie i minst 5 år på screeningstidspunktet er kvalifisert for innmelding.
2. Metastatisk galleveiskreft (intrahepatisk, hilar eller distal CCA samt galleblærekarsinom).
3. Samtidig, pågående systemisk immunterapi, kjemoterapi eller hormonbehandling som ikke er beskrevet i studieprotokollen.
4. Samtidig behandling med en annen anti-kreftbehandling enn den som er gitt i studien (unntatt palliativ strålebehandling kun for symptomkontroll)
5. Tidligere behandling med en PD-1-, PD-L1-hemmer (inkludert durvalumab) eller CTLA4-hemmer (inkludert tremelimumab) eller klassiske kjemoterapimidler som platina-, fluoropyrimidin- eller gemcitabinbaserte regimer.

6. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene

   • Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med LKP.
   • Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med LKP.
7. Stadium B cirrhose i henhold til Child-Pugh-kriterier (eller verre) eller cirrhose (uavhengig av grad) med en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk signifikant ascites som følge av cirrhose. Klinisk signifikant ascites er definert som ascites som skyldes cirrhose som krever diuretika eller paracentese.
8. Kjente allergiske/overfølsomme reaksjoner på minst én av behandlingskomponentene.
9. Kjent dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) mangel.
10. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk situasjon som kan/sosial sykdom begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke innen de siste 12 månedene før studiestart.
11. Tilstedeværelse av en aktiv, ukontrollerbar infeksjon.

12. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Pasienter med vitiligo eller alopecia
    • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
    • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
13. Aktiv disseminert intravaskulær koagulasjon.
14. Enhver annen alvorlig samtidig eller medisinsk tilstand som, etter utrederens oppfatning, utgjør en høy risiko for komplikasjoner for pasienten eller reduserer sannsynligheten for klinisk effekt.
15. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
16. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
17. Anamnese med aktiv primær immunsvikt
18. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C, pasienter med tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

19. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
    • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
    • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
20. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
21. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 90 dager etter siste dose med durvalumab monoterapi eller 180 dager etter siste dose durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling.