Immunoterapia con Durva e Treme con o senza capecitabina nel trattamento adiuvante del cancro delle vie biliari

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato scritto, inclusa la partecipazione a ricerche traslazionali facoltative, se applicabile, e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Carcinoma delle vie biliari (CCA intraepatico, ilare o distale nonché carcinoma della colecisti) istologicamente provato e resecato curativamente senza malattia metastatica, in situazione adiuvante (R0/R1) fino a 12 settimane dall'intervento, con un'estensione massima a 16 settimane dall'intervento.

3. Uomini o donne* ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.

   *Non ci sono dati che indichino una specifica distribuzione di genere. Pertanto, i pazienti sono inclusi indipendentemente dal loro sesso.

4. Performance status (PS) ≤ 1 (scala ECOG), senza deterioramento nelle due settimane precedenti al basale.
5. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane

6. Funzionalità ematologica, epatica e renale appropriata:

   • Numero assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (UNL) o ≤3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata)
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL o clearance della creatinina (misurata dalle urine delle 24 ore) ≥ 40 ml/min (ovvero, se il livello di creatinina sierica è > 1,5 x UNL, è necessario eseguire un test delle urine delle 24 ore per controllare la clearance della creatinina per essere determinato).
7. Adeguata coagulabilità, determinata dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e dal tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 5 secondi al di sopra dell'UNL (a meno che non sia stata somministrata terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin/fenoprocumone devono passare all'eparina a basso peso molecolare e prima di iniziare le procedure specifiche dello studio.

8. I pazienti in età riproduttiva devono essere preparati a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante lo studio e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento. Un metodo contraccettivo idoneo è definito come sterilizzazione chirurgica (ad es. legatura bilaterale delle tube di Falloppio, vasectomia), contraccezione ormonale (impiantabile, cerotto, orale) e metodi a doppia barriera (ciascuna doppia combinazione di pessario intrauterino, preservativo per gli uomini o donne con gel spermicida, diaframma, spugna contraccettiva, cappuccio cervicale). Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio della terapia in studio.

   Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono IMP e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di prodotti sperimentali (durvalumab e tremelimumab).

   Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione).

9. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo (comprese le misure contraccettive) per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di tumori diversi dal cancro delle vie biliari o di un tumore secondario diverso dai carcinomi a cellule squamose o basocellulari della pelle o carcinomi in situ della cervice che sono stati trattati efficacemente. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento curativo per altri tumori e sono liberi da malattia da almeno 5 anni al momento dello screening sono idonei per l'arruolamento.
2. Malattia del cancro metastatico delle vie biliari (CCA intraepatico, ilare o distale e carcinoma della cistifellea).
3. Immunoterapia sistemica simultanea, in corso, chemioterapia o terapia ormonale non descritta nel protocollo dello studio.
4. Trattamento simultaneo con una terapia antitumorale diversa da quella prevista nello studio (esclusa la radioterapia palliativa solo per il controllo dei sintomi)
5. Precedente terapia con un inibitore PD-1, PD-L1 (incluso durvalumab) o inibitore CTLA4 (incluso tremelimumab) o agenti chemioterapici classici come regimi a base di platino, fluoropirimidina o gemcitabina.

6. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato l'LKP.
   • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato l'LKP.
7. Cirrosi allo stadio B secondo i criteri di Child-Pugh (o peggio) o cirrosi (di qualsiasi grado) con anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite derivante da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
8. Reazioni allergiche/di ipersensibilità note ad almeno uno dei componenti del trattamento.
9. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
10. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio dello studio.
11. Presenza di un'infezione attiva e incontrollabile.

12. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia
    • Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
13. Coagulazione intravascolare disseminata attiva.
14. Qualsiasi altra grave condizione concomitante o medica che, a giudizio dello sperimentatore, presenti un alto rischio di complicanze per il paziente o riduca la probabilità di effetti clinici.
15. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
16. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti)
17. Storia di immunodeficienza primaria attiva
18. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C, pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

19. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
20. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
21. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione di tremelimumab.