Imunoterapie Durva a Treme s nebo bez kapecitabinu v adjuvantní léčbě rakoviny žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas, včetně účasti na volitelném translačním výzkumu, je-li to relevantní, a jakékoli místně požadované oprávnění (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Histologicky prokázaný a kurativně resekovaný karcinom žlučových cest (intrahepatální, hilární nebo distální CCA i karcinom žlučníku) bez metastatického onemocnění, v adjuvantní situaci (R0/R1) do 12 týdnů od operace, s maximálním prodloužením do 16 týdnů od operace.

3. Muži nebo ženy* ≥ 18 let v době vstupu do studie.

   *Neexistují žádná data, která by naznačovala konkrétní rozdělení pohlaví. Proto jsou zahrnuti pacienti bez ohledu na jejich pohlaví.

4. Stav výkonnosti (PS) ≤ 1 (stupnice ECOG), bez zhoršení během předchozích dvou týdnů před výchozí hodnotou.
5. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů

6. Vhodné hematologické, jaterní a renální funkce:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (UNL) nebo ≤3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie)
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x UNL nebo clearance kreatininu (měřeno močí za 24 hodin) ≥ 40 ml/min (tj. pokud je hladina kreatininu v séru > 1,5 x UNL, pak je nutné provést 24hodinový test moči pro kontrolu clearance kreatininu být odhodlaný).
7. Adekvátní koagulabilita, jak je stanoveno mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) ≤ 5 sekund nad UNL (pokud nebyla podána antikoagulační léčba). Pacienti užívající warfarin/fenoprokumon musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před zahájením postupů specifických pro studii.

8. Pacientky v reprodukčním věku musí být připraveny na používání vhodné antikoncepční metody během studie a do 3 měsíců po ukončení léčby. Jako vhodná metoda antikoncepce je definována chirurgická sterilizace (např. oboustranný podvaz vejcovodů, vasektomie), hormonální antikoncepce (implantabilní, náplastová, perorální) a metody dvojité bariéry (každá dvojkombinace nitroděložního pesaru, kondomu pro muže, popř. ženy se spermicidním gelem, diafragmou, antikoncepční houbou, cervikální čepičkou). Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru během posledních 7 dnů před zahájením studijní terapie.

   Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají IMP a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnocených přípravků (durvalumab a tremelimumab).

   Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují).

9. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol (včetně antikoncepčních opatření) po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost nádorů jiných než rakovina žlučových cest nebo sekundární nádor jiný než spinocelulární nebo bazaliomy kůže nebo in situ karcinomy děložního čípku, které byly účinně léčeny. Pacienti, kteří podstoupili kurativní léčbu jiných nádorů a v době screeningu byli bez onemocnění alespoň 5 let, jsou způsobilí k zařazení.
2. Metastatický karcinom žlučových cest (intrahepatální, hilární nebo distální CCA a také karcinom žlučníku) onemocnění.
3. Simultánní probíhající systémová imunoterapie, chemoterapie nebo hormonální terapie nejsou popsány v protokolu studie.
4. Současná léčba jinou protinádorovou terapií, než je ta, která je uvedena ve studii (kromě paliativní radioterapie pouze pro kontrolu symptomů)
5. Předchozí léčba inhibitorem PD-1, PD-L1 (včetně durvalumabu) nebo inhibitorem CTLA4 (včetně tremelimumabu) nebo klasickými chemoterapeutickými přípravky, jako je platina, fluoropyrimidin nebo gemcitabin.

6. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s LKP.
   • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat exacerbaci léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s LKP.
7. Stádium B cirhóza podle Child-Pugh kritérií (nebo horší) nebo cirhóza (jakéhokoli stupně) s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významným ascitem v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites vzniklý v důsledku cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
8. Známé alergické/přecitlivělé reakce na alespoň jednu složku léčby.
9. Známý nedostatek dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
10. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas během posledních 12 měsíců před začátkem studie.
11. Přítomnost aktivní, nekontrolovatelné infekce.

12. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
13. Aktivní diseminovaná intravaskulární koagulace.
14. Jakýkoli jiný závažný doprovodný nebo zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího představuje pro pacienta vysoké riziko komplikací nebo snižuje pravděpodobnost klinického účinku.
15. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
16. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočítaný ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut)
17. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C, Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

19. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
20. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab.