Durva 和 Treme 联合或不联合卡培他滨的免疫疗法在胆道癌辅助治疗中的应用

纳入标准：

1. 能够提供书面知情同意书，包括参与可选的转化研究（如果适用），以及在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令）。
2. 经组织学证实和治愈性切除的胆道癌（肝内、肝门或远端 CCA 以及胆囊癌），无转移性疾病，在辅助情况下 (R0/R1) 手术后长达 12 周，最长可延长至手术后 16 周。

3. 进入研究时年满 18 岁的男性或女性*。

   *没有数据表明具体的性别分布。 因此，无论性别如何，患者都包括在内。

4. 体能状态 (PS) ≤ 1（ECOG 量表），在基线前的前两周没有恶化。
5. 必须有至少 12 周的预期寿命

6. 适当的血液学、肝肾功能：

   • 中性粒细胞绝对数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   • 血小板 ≥ 100 x 109/L
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL (5.58 mmol/L)
   • 总胆红素 ≤ 正常上限 (UNL) 的 1.5 倍或 ≤ 3 x ULN，存在记录的吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）
   • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 x UNL
   • 血清肌酐 ≤ 1.5 x UNL 或肌酐清除率（通过 24 小时尿液测量）≥ 40 mL / min（即，如果血清肌酐水平 > 1.5 x UNL，则必须进行 24 小时尿液检查以检查肌酐清除率以定）。
7. 足够的凝血能力，由国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 和部分凝血活酶时间 (PTT) ≤ UNL 以上 5 秒确定（除非已给予抗凝治疗）。 接受华法林/苯丙香豆素治疗的患者必须在开始特定研究程序之前换用低分子肝素。

8. 育龄患者必须准备好在研究期间和治疗结束后最多 3 个月内使用合适的避孕方法。 合适的避孕方法被定义为手术绝育（例如，双侧输卵管结扎术、输精管切除术）、激素避孕法（植入式、贴剂、口服）和双重屏障方法（宫内子宫托、男性避孕套或避孕套的两倍组合）女性使用杀精凝胶、隔膜、避孕海绵、宫颈帽）。 有生育能力的女性必须在研究治疗开始前的最后 7 天内进行血清妊娠试验阴性。

   与 WOCBP 性活跃的男性必须使用每年失败率低于 1% 的任何避孕方法。 接受 IMP 且与 WOCBP 性活跃的男性将被指示在最后一剂研究产品（durvalumab 和 tremelimumab）后坚持避孕 7 个月。

   没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育的女性）以及无精子症男性不需要避孕）。

9. 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案（包括避孕措施），包括接受治疗和定期访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 存在除胆道癌以外的肿瘤或除皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌以外的继发性肿瘤或宫颈原位癌且已得到有效治疗。 已经接受其他肿瘤的治愈性治疗并且在筛选时至少 5 年没有疾病的患者有资格入组。
2. 转移性胆道癌（肝内、肝门或远端 CCA 以及胆囊癌）疾病。
3. 研究方案中未描述的同时进行的全身免疫治疗、化疗或激素治疗。
4. 与研究中提供的不同抗癌疗法同时治疗（不包括仅用于控制症状的姑息性放疗）
5. 既往接受过 PD-1、PD-L1 抑制剂（包括度伐鲁单抗）或 CTLA4 抑制剂（包括曲美木单抗）或经典化疗药物（如铂类、氟嘧啶或吉西他滨）的治疗。

6. 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，先前抗癌治疗的任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 级

   • 与 LKP 协商后，将根据具体情况对 ≥ 2 级神经病变患者进行评估。
   • 只有在与 LKP 协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
7. 根据 Child-Pugh 标准（或更糟）的 B 期肝硬化或具有肝性脑病病史的肝硬化（任何级别）或肝硬化引起的临床显着腹水。 有临床意义的腹水定义为需要利尿剂或穿刺术的肝硬化引起的腹水。
8. 对至少一种治疗成分的已知过敏/超敏反应。
9. 已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症。
10. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者在研究开始前的最后 12 个月内提供书面知情同意的能力。
11. 存在活动的、无法控制的感染。

12. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

    • 白斑或脱发患者
    • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
    • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
    • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
    • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
13. 主动弥散性血管内凝血。
14. 任何其他严重的伴随或医学状况，研究者认为，这些状况会给患者带来并发症的高风险或降低临床效果的可能性。
15. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
16. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 根据心率校正的平均 QT 间期 ≥ 470 毫秒，根据 3 个心电图计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）
17. 活动性原发性免疫缺陷病史
18. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知的 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎、既往或有病史的患者已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

19. 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 14 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

    • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
    • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
    • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
20. 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
21. 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者从筛查到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天不愿采用有效的避孕措施。