Immuntherapie mit Durva und Treme mit oder ohne Capecitabin in der adjuvanten Behandlung von Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, einschließlich der Teilnahme an optionaler translationaler Forschung, falls zutreffend, und jede lokal erforderliche Genehmigung (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Subjekt eingeholt wurde, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
2. Histologisch gesichertes und kurativ reseziertes Gallengangskarzinom (intrahepatisches, hiläres oder distales CCA sowie Gallenblasenkarzinom) ohne Metastasierung, in der adjuvanten Situation (R0/R1) bis zu 12 Wochen postoperativ, mit einer maximalen Verlängerung auf 16 Wochen postoperativ.

3. Männer oder Frauen* ≥ 18 Jahre bei Studieneintritt.

   *Es gibt keine Daten, die auf eine bestimmte Geschlechterverteilung hinweisen. Daher werden Patienten unabhängig von ihrem Geschlecht eingeschlossen.

4. Leistungsstatus (PS) ≤ 1 (ECOG-Skala), ohne Verschlechterung in den letzten zwei Wochen vor dem Ausgangswert.
5. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben

6. Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (UNL) oder ≤ 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie)
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL oder Kreatinin-Clearance (gemessen durch 24-Stunden-Urin) ≥ 40 ml/min (d. h. wenn der Serum-Kreatininspiegel > 1,5 x UNL ist, muss ein 24-Stunden-Urintest durchgeführt werden, um die Kreatinin-Clearance zu überprüfen bestimmt werden).
7. Angemessene Gerinnungsfähigkeit, bestimmt durch die International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 5 Sekunden über der UNL (es sei denn, es wurde eine Antikoagulationstherapie gegeben). Patienten, die Warfarin/Phenoprocoumon erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin und vor Beginn studienspezifischer Verfahren umgestellt werden.

8. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Als geeignete Verhütungsmethode gelten chirurgische Sterilisation (z.B. beidseitige Eileiterunterbindung, Vasektomie), hormonelle Verhütung (implantierbar, Pflaster, oral) und Doppelbarrieremethoden (jeweils Zweifachkombination aus Intrauterinpessar, Kondom für den Mann, bzw Frauen mit spermizidem Gel, Diaphragma, Verhütungsschwamm, Portiokappe). Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Studientherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

   Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die IMP erhalten und mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis der Prüfpräparate (Durvalumab und Tremelimumab) an die Empfängnisverhütung zu halten.

   Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung).

9. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll (einschließlich Verhütungsmaßnahmen) für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von anderen Tumoren als Gallengangskrebs oder einem anderen Sekundärtumor als Plattenepithel- oder Basalzellkarzinomen der Haut oder In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses, die wirksam behandelt wurden. Patienten, die eine kurative Behandlung für andere Tumoren erhalten haben und zum Zeitpunkt des Screenings seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind, können aufgenommen werden.
2. Metastasierendes Gallengangskarzinom (intrahepatisches, hiläres oder distales CCA sowie Gallenblasenkarzinom).
3. Gleichzeitige, fortlaufende systemische Immuntherapie, Chemotherapie oder Hormontherapie, die nicht im Studienprotokoll beschrieben ist.
4. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen als der in der Studie vorgesehenen Krebstherapie (ausgenommen palliative Strahlentherapie nur zur Symptomkontrolle)
5. Vorherige Therapie mit einem PD-1-, PD-L1-Inhibitor (einschließlich Durvalumab) oder CTLA4-Inhibitor (einschließlich Tremelimumab) oder klassischen Chemotherapeutika wie Platin-, Fluorpyrimidin- oder Gemcitabin-basierten Schemata.

6. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

   • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥2 werden nach Rücksprache mit dem LKP von Fall zu Fall beurteilt.
   • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem LKP aufgenommen werden.
7. Zirrhose im Stadium B gemäß den Child-Pugh-Kriterien (oder schlechter) oder Zirrhose (jeden Grades) mit einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie oder klinisch signifikantem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch signifikanter Aszites ist definiert als Aszites infolge einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
8. Bekannte allergische/überempfindliche Reaktionen auf mindestens einen der Behandlungsbestandteile.
9. Bekannter Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD).
10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studie eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
11. Vorhandensein einer aktiven, unkontrollierbaren Infektion.

12. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
13. Aktive disseminierte intravaskuläre Gerinnung.
14. Jede andere schwerwiegende Begleiterkrankung oder Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein hohes Komplikationsrisiko für den Patienten darstellt oder die Wahrscheinlichkeit einer klinischen Wirkung verringert.
15. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
16. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
17. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
18. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C, Patienten mit einer früheren oder abgeklungene HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

19. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
20. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie.