Imunoterapia com Durva e Treme com ou sem capecitabina no tratamento adjuvante para câncer de vias biliares

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado por escrito, incluindo participação em pesquisa translacional opcional, se aplicável, e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Cancro das vias biliares comprovado histologicamente e ressecado curativamente (ACC intra-hepático, hilar ou distal, bem como carcinoma da vesícula biliar) sem doença metastática, em situação adjuvante (R0/R1) até 12 semanas da cirurgia, com extensão máxima até 16 semanas da cirurgia.

3. Homens ou mulheres* ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo.

   *Não há dados que indiquem uma distribuição de gênero específica. Portanto, os pacientes são incluídos independentemente do sexo.

4. Estado de desempenho (PS) ≤ 1 (escala ECOG), sem deterioração nas duas semanas anteriores à linha de base.
5. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

6. Função hematológica, hepática e renal apropriada:

   • Número absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (UNL) ou ≤3 x LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada)
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL ou depuração de creatinina (medida pela urina de 24h) ≥ 40 mL / min (ou seja, se o nível de creatinina sérica for > 1,5 x UNL, então um teste de urina de 24h deve ser realizado para verificar a depuração de creatinina para seja determinado).
7. Coagulação adequada, conforme determinado pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do UNL (a menos que tenha sido administrada terapia anticoagulante). Os pacientes que recebem varfarina/fenoprocumon devem ser trocados para heparina de baixo peso molecular e antes de iniciar os procedimentos específicos do estudo.

8. As pacientes em idade reprodutiva devem estar preparadas para usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 3 meses após o término do tratamento. Um método adequado de contracepção é definido como esterilização cirúrgica (por exemplo, ligadura bilateral das trompas de falópio, vasectomia), contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral) e métodos de dupla barreira (cada combinação dupla de pessário intrauterino, preservativo para homens ou mulheres com gel espermicida, diafragma, esponja contraceptiva, capuz cervical). As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos últimos 7 dias antes do início da terapia do estudo.

   Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Os homens que recebem IMP e são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose dos produtos experimentais (durvalumabe e tremelimumabe).

   As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção).

9. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo (incluindo medidas contraceptivas) durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Presença de tumores diferentes do câncer do trato biliar ou de um tumor secundário diferente dos carcinomas escamosos ou basocelulares da pele ou carcinomas in situ do colo do útero que foram efetivamente tratados. Os pacientes que receberam tratamento curativo para outros tumores e estão livres de doença por pelo menos 5 anos no momento da triagem são elegíveis para inscrição.
2. Doença metastática do câncer do trato biliar (ACC intra-hepático, hilar ou distal, bem como carcinoma da vesícula biliar).
3. Imunoterapia sistêmica contínua, simultânea, quimioterapia ou terapia hormonal não descrita no protocolo do estudo.
4. Tratamento simultâneo com uma terapia anticancerígena diferente da prevista no estudo (excluindo radioterapia paliativa apenas para controle dos sintomas)
5. Terapia anterior com um inibidor de PD-1, PD-L1 (incluindo durvalumabe) ou inibidor de CTLA4 (incluindo tremelimumabe) ou agentes quimioterápicos clássicos como esquemas baseados em platina, fluoropirimidina ou gencitabina.

6. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

   • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o LKP.
   • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o LKP.
7. Cirrose estágio B de acordo com os critérios de Child-Pugh (ou pior) ou cirrose (de qualquer grau) com história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite resultante de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
8. Reações alérgicas/de hipersensibilidade conhecidas a pelo menos um dos componentes do tratamento.
9. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito nos últimos 12 meses antes do início do estudo.
11. Presença de uma infecção ativa e incontrolável.

12. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
13. Coagulação intravascular disseminada ativa.
14. Qualquer outra condição médica concomitante ou grave que, na opinião do investigador, apresente alto risco de complicações para o paciente ou reduza a probabilidade de efeito clínico.
15. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
16. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
17. História de imunodeficiência primária ativa
18. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, e teste de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C, pacientes com histórico ou infecção por VHB resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

19. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
    • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
    • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
20. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
21. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe.