Immunothérapie avec Durva et Treme avec ou sans capécitabine dans le traitement adjuvant du cancer des voies biliaires

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé écrit, y compris la participation à la recherche translationnelle facultative, le cas échéant, et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Cancer des voies biliaires prouvé histologiquement et curativement réséqué (CCA intrahépatique, hilaire ou distal ainsi que carcinome de la vésicule biliaire) sans maladie métastatique, en situation adjuvante (R0/R1) jusqu'à 12 semaines après la chirurgie, avec une extension maximale à 16 semaines après la chirurgie.

3. Hommes ou femmes* ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude.

   *Aucune donnée n'indique une répartition spécifique par sexe. Ainsi, les patients sont inclus quel que soit leur sexe.

4. Statut de performance (PS) ≤ 1 (échelle ECOG), sans détérioration au cours des deux semaines précédant la ligne de base.
5. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines

6. Fonction hématologique, hépatique et rénale appropriée :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (UNL) ou ≤3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée)
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL ou clairance de la créatinine (mesurée par les urines de 24 h) ≥ 40 mL/min (c'est-à-dire que si le taux de créatinine sérique est > 1,5 x UNL, alors un test d'urine de 24 h doit être effectué pour vérifier la clairance de la créatinine pour être déterminé).
7. Coagulabilité adéquate, telle que déterminée par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et le temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 5 secondes au-dessus de l'UNL (sauf si un traitement anticoagulant a été administré). Les patients recevant de la warfarine / phénoprocoumone doivent passer à l'héparine de bas poids moléculaire et avant de commencer les procédures spécifiques à l'étude.

8. Les patientes en âge de procréer doivent être prêtes à utiliser une méthode contraceptive adaptée pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement. Une méthode de contraception appropriée est définie comme une stérilisation chirurgicale (p. femmes avec gel spermicide, diaphragme, éponge contraceptive, cape cervicale). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement à l'étude.

   Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant IMP et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose de produits expérimentaux (durvalumab et tremelimumab).

   Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception).

9. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole (y compris les mesures contraceptives) pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Présence de tumeurs autres que le cancer des voies biliaires ou d'une tumeur secondaire autre que les carcinomes épidermoïdes ou basocellulaires de la peau ou les carcinomes in situ du col de l'utérus qui ont été traités efficacement. Les patients qui ont reçu un traitement curatif pour d'autres tumeurs et qui sont sans maladie depuis au moins 5 ans au moment du dépistage sont éligibles pour l'inscription.
2. Cancer métastatique des voies biliaires (CCA intrahépatique, hilaire ou distal ainsi que carcinome de la vésicule biliaire).
3. Immunothérapie systémique, chimiothérapie ou hormonothérapie simultanée et continue non décrite dans le protocole d'étude.
4. Traitement simultané avec une thérapie anticancéreuse différente de celle prévue dans l'étude (à l'exclusion de la radiothérapie palliative uniquement pour le contrôle des symptômes)
5. Traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1, PD-L1 (y compris le durvalumab) ou un inhibiteur de CTLA4 (y compris le tremelimumab) ou des agents de chimiothérapie classiques comme les régimes à base de platine, de fluoropyrimidine ou de gemcitabine.

6. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

   • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le LKP.
   • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le LKP.
7. Cirrhose de stade B selon les critères de Child-Pugh (ou pire) ou cirrhose (de tout grade) avec des antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite résultant d'une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
8. Réactions allergiques/d'hypersensibilité connues à au moins un des composants du traitement.
9. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter le respect des exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé écrit au cours des 12 derniers mois précédant le début de l'étude.
11. Présence d'une infection active et incontrôlable.

12. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul
13. Coagulation intravasculaire disséminée active.
14. Toute autre affection concomitante ou médicale grave qui, de l'avis de l'investigateur, présente un risque élevé de complications pour le patient ou réduit la probabilité d'effet clinique.
15. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
16. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
17. Antécédents d'immunodéficience primaire active
18. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C, patients ayant un passé ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.

19. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
    • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
20. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de PI. Remarque : Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
21. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab.