Immunotherapie met Durva en Treme met of zonder capecitabine als adjuvante behandeling voor galwegkanker

Inclusiecriteria:

1. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief deelname aan optioneel translationeel onderzoek indien van toepassing, en elke lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Histologisch bewezen en curatief gereseceerde galwegkanker (intrahepatisch, hilair of distaal CCA evenals galblaascarcinoom) zonder uitgezaaide ziekte, in de adjuvante situatie (R0/R1) tot 12 weken na operatie, met een maximale verlenging tot 16 weken na operatie.

3. Mannen of vrouwen* ≥ 18 jaar bij aanvang van de studie.

   *Er zijn geen gegevens die wijzen op een specifieke geslachtsverdeling. Daarom worden patiënten opgenomen ongeacht hun geslacht.

4. Prestatiestatus (PS) ≤ 1 (ECOG-schaal), zonder verslechtering in de afgelopen twee weken voorafgaand aan de basislijn.
5. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken

6. Geschikte hematologische, lever- en nierfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (UNL) of ≤3 x ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie)
   • AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x UNL of creatinineklaring (gemeten door 24-uurs urine) ≥ 40 ml/min (d.w.z. als de serumcreatininespiegel > 1,5 x UNL is, dan moet een 24-uurs urinetest worden uitgevoerd om de creatinineklaring te controleren op wees vastberaden).
7. Adequate coaguleerbaarheid, zoals bepaald door de International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de UNL (tenzij antistollingstherapie is gegeven). Patiënten die warfarine/fenoprocoumon krijgen, moeten worden overgezet op heparine met een laag molecuulgewicht en voordat studiespecifieke procedures worden gestart.

8. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​geschikte anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na het einde van de behandeling. Een geschikte anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als chirurgische sterilisatie (bijv. bilaterale eileiderligatie, vasectomie), hormonale anticonceptie (implanteerbaar, pleister, oraal) en methoden met dubbele barrière (elke tweevoudige combinatie van intra-uterien pessarium, condoom voor mannen of vrouwen met zaaddodende gel, pessarium, anticonceptiesponsje, pessarium). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen de laatste 7 dagen voorafgaand aan de start van de studietherapie.

   Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die IMP krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksproducten (durvalumab en tremelimumab).

   Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (d.w.z. die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig).

9. De proefpersoon is bereid en in staat om zich te houden aan het protocol (inclusief anticonceptiemaatregelen) voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van andere tumoren dan galwegkanker of een secundaire tumor anders dan plaveiselcel- of basaalcelcarcinomen van de huid of in situ carcinomen van de baarmoederhals die effectief zijn behandeld. Patiënten die curatief zijn behandeld voor andere tumoren en ten tijde van de screening minimaal 5 jaar ziektevrij zijn, komen in aanmerking voor inschrijving.
2. Gemetastaseerde galwegkanker (intrahepatische, hilaire of distale CCA evenals galblaascarcinoom).
3. Gelijktijdige, lopende systemische immunotherapie, chemotherapie of hormoontherapie niet beschreven in het onderzoeksprotocol.
4. Gelijktijdige behandeling met een andere antikankertherapie dan voorzien in de studie (exclusief palliatieve radiotherapie alleen voor symptoombestrijding)
5. Eerdere therapie met een PD-1-, PD-L1-remmer (waaronder durvalumab) of CTLA4-remmer (waaronder tremelimumab) of klassieke chemotherapie zoals op platina, fluoropyrimidine of gemcitabine gebaseerde regimes.

6. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria

   • Patiënten met neuropathie graad ≥ 2 zullen van geval tot geval worden beoordeeld na overleg met de LKP.
   • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de LKP.
7. Stadium B-cirrose volgens de criteria van Child-Pugh (of erger) of cirrose (van welke graad dan ook) met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch significante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch significante ascites wordt gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose die diuretica of paracentese vereist.
8. Bekende allergische/overgevoelige reacties op ten minste één van de behandelingscomponenten.
9. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie.
10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die zouden kunnen de naleving van de studievereisten beperken, het risico op bijwerkingen substantieel verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven binnen de laatste 12 maanden voorafgaand aan de start van de studie in gevaar brengen.
11. Aanwezigheid van een actieve, oncontroleerbare infectie.

12. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Patiënten met vitiligo of alopecia
    • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
    • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
    • Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
    • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
13. Actieve gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
14. Elke andere ernstige bijkomende of medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een hoog risico op complicaties voor de patiënt met zich meebrengt of de kans op een klinisch effect verkleint.
15. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
16. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten)
17. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie
18. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C, patiënten met een verleden of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

19. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
    • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg / dag prednison of het equivalent daarvan
    • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
20. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
21. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie.