Immunoterapia Durva i Treme z kapecytabiną lub bez w leczeniu uzupełniającym raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, w tym udziału w opcjonalnych badaniach translacyjnych, jeśli ma to zastosowanie, oraz wszelkich wymaganych lokalnie zezwoleń (Dyrektywa UE o ochronie danych w UE) uzyskanych od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Potwierdzony histologicznie i wycięty leczniczo rak dróg żółciowych (rak wewnątrzwątrobowy, CCA wnęki lub odcinka dystalnego oraz rak pęcherzyka żółciowego) bez przerzutów, w sytuacji uzupełniającej (R0/R1) do 12 tygodni od operacji, z maksymalnym przedłużeniem do 16 tygodni od operacji.

3. Mężczyźni lub kobiety* ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania.

   *Brak danych wskazujących na określony rozkład płci. Dlatego pacjenci są włączani niezależnie od płci.

4. Stan wydolności (PS) ≤ 1 (w skali ECOG), bez pogorszenia w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed punktem wyjściowym.
5. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni

6. Właściwa czynność hematologiczna, wątrobowa i nerkowa:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/l)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (UNL) lub ≤ 3 x GGN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia)
   • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x UNL lub klirens kreatyniny (mierzony w dobowej zbiórce moczu) ≥ 40 ml/min (tj. jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi > 1,5 x UNL, należy wykonać 24-godzinne badanie moczu w celu sprawdzenia klirensu kreatyniny do być zdeterminowanym).
7. Odpowiednia krzepliwość, określona na podstawie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) ≤ 1,5 i czasu częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej UNL (chyba że zastosowano leczenie przeciwzakrzepowe). Pacjenci otrzymujący warfarynę/fenoprokumon muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową przed rozpoczęciem procedur specyficznych dla badania.

8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być przygotowane do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Odpowiednią metodą antykoncepcji jest sterylizacja chirurgiczna (np. obustronne podwiązanie jajowodów, wazektomia), antykoncepcja hormonalna (wszczepiana, plastra, doustna) oraz metoda podwójnej bariery (każda dwukrotna kombinacja globulki domacicznej, prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet z żelem plemnikobójczym, diafragmą, gąbką antykoncepcyjną, kapturkiem naszyjkowym). Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.

   Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący IMP i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych produktów (durwalumabu i tremelimumabu).

   Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji).

9. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu (w tym środków antykoncepcyjnych) przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność guzów innych niż rak dróg żółciowych lub guza wtórnego innego niż rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry lub rak in situ szyjki macicy, które zostały skutecznie wyleczone. Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali leczenie z powodu innych nowotworów i byli wolni od choroby przez co najmniej 5 lat w momencie badania przesiewowego.
2. Rak dróg żółciowych z przerzutami (wewnątrzwątrobowy, wnękowy lub dystalny CCA oraz rak pęcherzyka żółciowego).
3. Jednoczesna, trwająca systemowa immunoterapia, chemioterapia lub terapia hormonalna nieopisana w protokole badania.
4. Jednoczesne leczenie inną terapią przeciwnowotworową niż przewidziana w badaniu (z wyłączeniem radioterapii paliatywnej tylko w celu kontroli objawów)
5. Wcześniejsza terapia inhibitorem PD-1, PD-L1 (w tym durwalumabem) lub inhibitorem CTLA4 (w tym tremelimumabem) lub klasycznymi chemioterapeutykami, takimi jak schematy oparte na platynie, fluoropirymidynie lub gemcytabinie.

6. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

   • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z LKP.
   • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z LKP.
7. Marskość wątroby stopnia B według kryteriów Childa-Pugha (lub gorzej) lub marskość wątroby (dowolnego stopnia) z encefalopatią wątrobową w wywiadzie lub klinicznie istotnym wodobrzuszem wynikającym z marskości wątroby. Klinicznie istotne wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze wynikające z marskości wątroby wymagające stosowania leków moczopędnych lub paracentezy.
8. Znane reakcje alergiczne/nadwrażliwości na co najmniej jeden ze składników leczenia.
9. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększać ryzyko wystąpienia AE lub ograniczać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
11. Obecność aktywnej, niekontrolowanej infekcji.

12. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
13. Aktywne rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
14. Każdy inny poważny współistniejący lub medyczny stan, który w opinii badacza stwarza wysokie ryzyko powikłań dla pacjenta lub zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia efektu klinicznego.
15. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
16. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
17. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności
18. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C, pacjenci z przebytym lub uleczalne zakażenie HBV (zdefiniowane jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

19. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
    • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
20. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab.