Inmunoterapia con Durva y Treme con o sin capecitabina en el tratamiento adyuvante del cáncer de vías biliares

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado por escrito, incluida la participación en investigación traslacional opcional, si corresponde, y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Cáncer de vías biliares (intrahepático, hiliar o CCA distal así como carcinoma de vesícula biliar) comprobado histológicamente y resecado de forma curativa, sin enfermedad metastásica, en situación adyuvante (R0/R1) hasta 12 semanas desde la cirugía, con una extensión máxima a 16 semanas desde la cirugía.

3. Hombres o mujeres* ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio.

   *No hay datos que indiquen una distribución específica por género. Por lo tanto, los pacientes se incluyen independientemente de su género.

4. Estado funcional (PS) ≤ 1 (escala ECOG), sin deterioro durante las dos semanas previas al inicio.
5. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

6. Función hematológica, hepática y renal adecuada:

   • Número absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (UNL) o ≤ 3 x ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada)
   • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL o aclaramiento de creatinina (medido en orina de 24 h) ≥ 40 ml/min (es decir, si el nivel de creatinina sérica es > 1,5 x UNL, se debe realizar una prueba de orina de 24 horas para comprobar el aclaramiento de creatinina para ser determinado).
7. Coagulabilidad adecuada, determinada por el índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del UNL (a menos que se haya administrado tratamiento anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenoprocumón deben cambiarse a heparina de bajo peso molecular antes de comenzar los procedimientos específicos del estudio.

8. Las pacientes en edad reproductiva deben estar preparadas para utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. Un método anticonceptivo adecuado se define como esterilización quirúrgica (p. ej., ligadura bilateral de trompas de Falopio, vasectomía), anticonceptivos hormonales (implantable, parche, oral) y métodos de doble barrera (cada combinación doble de pesario intrauterino, condón para hombres o mujeres con gel espermicida, Diafragma, esponja anticonceptiva, capuchón cervical). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en los últimos 7 días antes del inicio de la terapia del estudio.

   Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben IMP y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis de los productos en investigación (durvalumab y tremelimumab).

   Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción).

9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo (incluidas las medidas anticonceptivas) durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de tumores distintos del cáncer de las vías biliares o de un tumor secundario distinto de los carcinomas epidermoides o basocelulares de la piel o carcinomas in situ del cuello uterino que hayan sido tratados eficazmente. Los pacientes que hayan recibido tratamiento curativo para otros tumores y hayan estado libres de enfermedad durante al menos 5 años en el momento de la selección son elegibles para la inscripción.
2. Enfermedad metastásica del cáncer del tracto biliar (CCA intrahepático, hiliar o distal, así como carcinoma de vesícula biliar).
3. Inmunoterapia sistémica continua, quimioterapia o terapia hormonal simultáneas no descritas en el protocolo del estudio.
4. Tratamiento simultáneo con una terapia anticancerígena diferente a la prevista en el estudio (excluida la radioterapia paliativa solo para el control de los síntomas)
5. Terapia previa con un inhibidor de PD-1, PD-L1 (incluido durvalumab) o un inhibidor de CTLA4 (incluido tremelimumab) o agentes de quimioterapia clásicos como regímenes basados ​​en platino, fluoropirimidina o gemcitabina.

6. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

   • Los pacientes con neuropatía de Grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el LKP.
   • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el LKP.
7. Cirrosis en estadio B según los criterios de Child-Pugh (o peor) o cirrosis (de cualquier grado) con antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa resultante de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como la ascitis resultante de cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
8. Reacciones alérgicas/hipersensibles conocidas a al menos uno de los componentes del tratamiento.
9. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).
10. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito en los últimos 12 meses antes del inicio del estudio.
11. Presencia de una infección activa e incontrolable.

12. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
13. Coagulación intravascular diseminada activa.
14. Cualquier otra condición médica o concomitante grave que, en opinión del investigador, presente un alto riesgo de complicaciones para el paciente o reduzca la probabilidad de efecto clínico.
15. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
16. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
17. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
18. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C, Pacientes con un pasado o la infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

19. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
20. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada.