Immunterápia Durva és Treme alkalmazásával kapecitabinnal vagy anélkül az epeúti rák adjuváns kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. Képes írásos beleegyezés megadására, beleértve adott esetben az opcionális transzlációs kutatásban való részvételt, és bármilyen helyileg szükséges felhatalmazást (az EU adatvédelmi irányelve az EU-ban), amelyet az alanytól szereztek be a protokollhoz kapcsolódó eljárások végrehajtása előtt, beleértve a szűrési értékeléseket is.
2. Szövettanilag igazolt és gyógyítólag reszekált epeúti rák (intrahepatikus, hilaris vagy disztális CCA, valamint epehólyag carcinoma) metasztatikus betegség nélkül, adjuváns helyzetben (R0/R1) a műtéttől számított 12 hétig, a műtéttől számított maximum 16 hétig.

3. Férfiak vagy nők* ≥ 18 év a tanulmányba való belépés időpontjában.

   *Nincs olyan adat, amely konkrét nemi megoszlásra utalna. Ezért a betegeket nemükre való tekintet nélkül bevonjuk.

4. Teljesítményállapot (PS) ≤ 1 (ECOG skála), az alapvonalat megelőző két héthez képest nem romlott.
5. A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie

6. Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkció:

   • A neutrofilek abszolút száma (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Vérlemezkék ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (5,58 mmol/L)
   • Összes bilirubin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (UNL) vagy ≤3 x ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) jelenlétében
   • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL
   • Szérum kreatinin ≤ 1,5 x UNL vagy kreatinin clearance (24 órás vizeletben mérve) ≥ 40 ml/perc (azaz ha a szérum kreatinin szint > 1,5 x UNL, akkor 24 órás vizeletvizsgálatot kell végezni a kreatinin clearance ellenőrzéséhez légy határozott).
7. Megfelelő koagulálhatóság, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 5 másodperccel az UNL felett határozza meg (kivéve, ha véralvadásgátló terápiát adtak). A warfarint/fenoprokumont kapó betegeket át kell állni kis molekulatömegű heparinra, és a vizsgálatspecifikus eljárások megkezdése előtt.

8. A reproduktív korú betegeket fel kell készíteni a megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazására a vizsgálat ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig. Megfelelő fogamzásgátlási módszer a sebészi sterilizálás (pl. kétoldali petevezeték lekötés, vazektómia), a hormonális fogamzásgátlás (beültethető, tapasz, orális) és a kettős gát módszer (mindegyik a méhen belüli pesszárium, férfióvszer, ill. nők spermicid géllel, membránnal, fogamzásgátló szivaccsal, nyaksapkával). A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati terápia megkezdése előtti utolsó 7 napon belül.

   A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak minden olyan fogamzásgátló módszert kell használniuk, amelynek sikertelensége kevesebb, mint évi 1%. Az IMP-ben részesülő és WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiakat utasítani kell, hogy a vizsgálati termékek (durvalumab és tremelimumab) utolsó adagját követően 7 hónapig tartsák be a fogamzásgátlást.

   Nem fogamzóképes nők (azaz posztmenopauzás vagy műtétileg sterilek), valamint azoospermiás férfiak nem igényelnek fogamzásgátlást.

9. Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt (beleértve a fogamzásgátló intézkedéseket is) a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Az epeúti ráktól eltérő daganatok vagy a bőr laphámsejtes vagy bazálissejtes karcinómáitól vagy in situ méhnyakráktól eltérő másodlagos daganatok jelenléte, amelyeket hatékonyan kezeltek. Azok a betegek vehetnek részt, akik más daganat miatt gyógyító kezelésben részesültek, és a szűrés időpontjában legalább 5 éve betegségmentesek voltak.
2. Áttétes epeúti rák (intrahepatikus, hilaris vagy disztális CCA, valamint epehólyag karcinóma) betegség.
3. Egyidejű, folyamatban lévő szisztémás immunterápia, kemoterápia vagy hormonterápia, amely nem szerepel a vizsgálati protokollban.
4. Egyidejű kezelés a vizsgálatban előírttól eltérő rákellenes terápiával (kivéve a palliatív sugárterápiát, amely csak a tünetek kezelésére szolgál)
5. Korábbi terápia PD-1, PD-L1 gátlóval (beleértve a durvalumabot) vagy CTLA4 gátlóval (beleértve a tremelimumabot is) vagy klasszikus kemoterápiás szerekkel, például platina, fluorpirimidin vagy gemcitabin alapú kezelésekkel.

6. Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

   • A ≥2-es fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik az LKP-val folytatott konzultációt követően.
   • Azok a betegek, akiknél irreverzibilis toxicitás nem várható a durvalumab- vagy tremelimumab-kezeléstől, csak az LKP-val folytatott konzultációt követően vehetők fel.
7. B stádiumú cirrhosis a Child-Pugh-kritériumok szerint (vagy rosszabb) vagy cirrhosis (bármilyen fokozatú), amelynek anamnézisében hepatikus encephalopathia vagy cirrhosisból eredő klinikailag jelentős ascites szerepel. Klinikailag jelentős ascitesnek nevezzük a vizelethajtót vagy paracentézist igénylő cirrhosisból eredő hasvízkórt.
8. Ismert allergiás/túlérzékenységi reakciók a kezelés legalább egyik összetevőjére.
9. Ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) hiány.
10. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az intersticiális tüdőbetegséget, a hasmenéssel járó súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotokat vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, jelentősen növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát, vagy veszélyezteti a beteg írásos beleegyezését a vizsgálat megkezdése előtti utolsó 12 hónapban.
11. Aktív, ellenőrizhetetlen fertőzés jelenléte.

12. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

    • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    • Pajzsmirigy-alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek, akik hormonpótlásra stabilak
    • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    • Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
13. Aktív disszeminált intravaszkuláris koaguláció.
14. Bármilyen más súlyos kísérő vagy egészségügyi állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nagy szövődménykockázatot jelent a beteg számára, vagy csökkenti a klinikai hatás valószínűségét.
15. Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgáló meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható.
16. Átlagos QT-intervallum a pulzusszámmal korrigált Fridericia képlet alapján (QTcF) ≥470 ms, 3 EKG-ból számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)
17. Aktív primer immunhiány anamnézisében
18. Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C, olyan betegek, akiknél korábban vagy feloldódott HBV-fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) alkalmasak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.

19. Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

    • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
    • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladják meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
    • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
20. Élő attenuált vakcina kézhezvétele az IP első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát, amíg IP-t kapnak, és legfeljebb 30 nappal az utolsó IP-dózis után.
21. Terhes vagy szoptató nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig.