Vaihe 1/2 -tutkimus CD19-kimeerisestä antigeenireseptori-T-solusta (CD19 CAR-T) uusiutuneen tai refraktaarisen B-solulymfooman varalta

Sisällyttämiskriteerit:

Näytös 1:

1. Potilas on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 14-70-vuotias.
2. Histologisesti vahvistettu diagnoosi diffuusi suuren B-solulymfooman (DLBCL), primaarisen mediastinaalisen suuren B-solulymfooman (PMLBCL), suuren B-solun lymfooman, joka on transformoitu follikulaarisesta lymfoomasta (FL) tai asteen 3a tai 3b FL, diagnoosi.
3. CD19:n paikan päällä oleva dokumentaatio hallitsevasta syöpäsolupopulaatiosta.

4. Taudin tilan tulee täyttää jokin seuraavista:

   1. Potilailla, joilla on aikaisempi autologis-hematopoieettinen kantasolusiirto (auto HSCT), on uusiutunut tai etenevä sairaus siirron jälkeen riippumatta systeemisestä hoitolinjasta.
   2. Potilailla, joilla ei ole aiempaa HSCT:tä, on uusiutunut tai etenevä sairaus vähintään kahden systeemisen hoidon jälkeen, mukaan lukien anti-CD20 (20. erilaistumisryhmä) vasta-aine ja antrasykliini.
5. Sinulla ei ole saatavilla olevaa tehokasta systeemistä hoitoa tutkijan arvioiden mukaan.
6. Ainakin yksi mitattavissa oleva ei-CNS (keskushermosto) -leesio Luganon lymfooman luokituksen perusteella.
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.
8. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
9. Potilas on mies tai nainen.

10. Miespotilaan tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, joka on kuvattu kohdassa 10.4 (Liite 4) hoitojakson aikana ja vähintään 2 vuotta PL001-annoksen jälkeen, ja pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

    Naispotilaat:

11. Naispotilas on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (kohta 10.4; liite 4), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

    • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten kohdassa 10.4 (Liite 4) on määritelty.

    TAI

    • WOCBP, joka suostuu noudattamaan kohdan 10.4 (Liite 4) ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 2 vuotta PL001-annoksen jälkeen ja pidättäytymään luovuttamasta munasoluja tänä aikana.

12. Potilaan/potilaan vanhempi/laillinen huoltaja pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Näytös 2:

1. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–2.
2. CAR-T:n valmistus valmistuu ei-mobilisoidusta leukafereesituotteesta ja on käyttövalmis.
3. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa 2.

Poissulkemiskriteerit:

Näytös 1:

1. Krooninen lymfaattinen leukemia Richterin transformaatiolla.
2. Primaarinen keskushermoston lymfooma. (Ei-primaarinen keskushermoston lymfooma, johon liittyy keskushermosto, on kelvollinen).
3. Primaarinen silmänsisäinen lymfooma.
4. Aiempi CD19-kohdennettu hoito, kuten CAR-T, Bi-spesifiset T-solujen sitojat (BiTE) tai monoklonaalinen vasta-aine.
5. Aiemmat syövät (mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä), jotka ovat muita kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole taudista vapaa ilman aktiivista hoitoa vähintään 3 vuoden ajan.
6. Allogeenisen HSCT:n historia.
7. Autologisen HSCT:n historia 3 kuukauden sisällä ennen suostumusta.
8. Sai minkä tahansa tutkimustuotteen 4 viikon sisällä ennen suostumusta.
9. Systeeminen syöpähoito 3 viikon sisällä ennen afereesia.

10. Pitkäaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö, joka määritellään päivittäiseksi käytöksi > 10 mg prednisolonia tai vastaavaa, 2 viikon aikana ennen leukafereesia.

    Poikkeusesimerkkejä:

    • Nenän kautta, oftalminen, inhaloitava, nivelensisäinen ja paikallisesti käytettävä steroidivalmiste.
    • Lyhytaikainen systeeminen steroidi lääke-, varjoaine- tai verensiirron allergisten reaktioiden hoitoon.
    • Pieniannoksinen ylläpitosteroidihoito muihin sairauksiin (esim. astmaan).
11. Pitkävaikutteisen ja lyhytvaikutteisen myelooisen kasvutekijän käyttö 2 viikon sisällä, 5 päivää ennen leukafereesia, vastaavasti.
12. Sai anti-tymosyyttiglobuliinin 4 viikon sisällä ennen suostumusta.
13. Intratekaalinen kemoterapia viikon sisällä ennen leukafereesia.

14. Riittämättömät tärkeimmät elinten toiminnot seulonnassa, jotka määriteltiin jollakin seuraavista:

    1. absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <500/µL
    2. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) <300/µL, lukuun ottamatta leukemiasoluja.
    3. Hemoglobiini (Hb) <8,0 g/dl
    4. Verihiutalemäärä <75 000/µL ilman verensiirtoa 3 päivän sisällä
    5. Perustason O2-saturaatio <92 % pulssioksimetrialla huoneilmalla
    6. Merkittävät keskushermoston sairaudet, kuten dementia, vakava aivohalvaus, kohtaukset epilepsialääkkeen alaisena
    7. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 5 × normaalin yläraja (ULN) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 5 × ULN tai kokonaisbilirubiini > 2 × ULN (paitsi perustuslaillinen keltaisuus)
    8. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <60 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla ylipainosäädöllä
    9. Merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50%, QTc (korjattu QT-aika) > 480 ms Frederician kaavan perusteella, kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt, sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 3 kuukauden aikana suostumaan.
15. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, joka määritellään havaittavaksi HBV-DNA:ksi (Potilaiden, joilla on positiivinen anti-hepatiitti B -ydinvasta-aine [HBcAb], on suostuttava HBV DNA:n säännölliseen seurantaan ja anti-HBV-profylaksiin oraalisella antiviraalisella aineella (kuten entekaviirilla) on pakollinen opintojakson loppuun asti.)
16. Aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, joka määritellään positiiviseksi anti-HCV-vasta-aineeksi plus havaittavaksi HCV-RNA:ksi.
17. Positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai ihmisen T-solulymfotrooppisen viruksen (HTLV) infektiolle.
18. Hallitsematon akuutti henkeä uhkaava bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. suonensisäisten terapeuttisten antibioottien tarve, veriviljelypositiivinen ≤72 tuntia ennen afereesia).
19. Potilaalla on COVID-19:n (koronavirustauti 2019) mukaisia ​​aktiivisia kliinisiä merkkejä ja oireita, kuten kuumetta, kuivaa yskää, hengenahdistusta, kurkkukipua, väsymystä tai asianmukaisella laboratoriotestillä vahvistettu infektio viimeisten 4 viikon aikana ennen seulontaa tai vastaanotolla .
20. Potilas, jolla oli vaikea COVID-19-tauti (ekstrakorporaalinen kalvohapetus [ECMO, ekstrakorporaalinen kalvohapetus], koneellinen ventilaatio).
21. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, joka saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden leukafereesin, lymfodepletio-kemoterapian tai CAR-T-hoidon vuoksi ja odotettavissa olevat AE (haittatapahtumat) tutkijan lausunnon mukaan.

Näytös 2:

1. Riittämättömät tärkeimmät elinten toiminnot seulonnassa, jotka määriteltiin jollakin seuraavista:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dl
   3. Verihiutalemäärä <50 000/µL, ilman verensiirtoa 3 päivän kuluessa
   4. Perustason O2-saturaatio <92 % pulssioksimetrialla huoneilmalla
   5. AST > 5 × ULN ja ALT > 5 × ULN tai kokonaisbilirubiini > 2 × ULN (paitsi perustuslaillinen keltaisuus)
   6. Merkittävät keskushermoston sairaudet, kuten dementia, vakava aivohalvaus, kohtaukset epilepsialääkkeen alaisena
   7. eGFR <60 ml/min laskettuna Cockcroft-Gaultin kaavalla ylipainosäädöllä

2. Pitkäaikainen systeemisten kortikosteroidien käyttö, joka määritellään päivittäiseksi käytöksi > 10 mg prednisolonia tai vastaavaa.

   Poikkeusesimerkkejä:

   • Nenän kautta, oftalminen, inhaloitava, nivelensisäinen ja paikallisesti käytettävä steroidivalmiste.
   • Lyhytaikainen systeeminen steroidi lääke-, varjoaine- tai verensiirron allergisten reaktioiden hoitoon.
   • Pieniannoksinen ylläpitosteroidihoito muihin sairauksiin (esim. astmaan).
3. Pitkävaikutteisen ja lyhytvaikutteisen myelooisen kasvutekijän käyttö 12 päivän sisällä ja 2 päivää ennen lymfodepletiohoitoa.
4. Hallitsematon akuutti hengenvaarallinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio (esim. suonensisäisten terapeuttisten antibioottien tarve, veriviljelypositiivinen ≤72 tuntia ennen lymfodepletiota).
5. Mikä tahansa sairaus, joka saattaa vaarantaa potilaan turvallisuuden lymfodepletiokemoterapian tai CAR-T-hoidon ja odotettujen haittavaikutusten vuoksi, tutkijan lausunnon mukaan.