Fas 1/2-studie av CD19 Chimeric Antigen Receptor T-cell (CD19 CAR-T) för återfallande eller refraktär B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

Screening 1:

1. Patienten är 14 till 70 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), primärt mediastinalt stort B-cellslymfom (PMLBCL), stort B-cellslymfom transformerat från follikulärt lymfom (FL) eller grad 3a eller 3b FL.
3. Dokumentation på plats av CD19 på den dominerande populationen av cancerceller.

4. Sjukdomsstatus bör uppfylla något av följande:

   1. Patienter med tidigare autolog-hematopoetisk stamcellstransplantation (auto HSCT) har återfall eller progressiv sjukdom efter transplantation oavsett systemisk terapi.
   2. Patienter utan tidigare HSCT har recidiverat eller progressiv sjukdom efter minst 2 rader av systemisk terapi, inklusive anti-CD20 (cluster of differentiation 20) antikropp och antracyklin.
5. Har ingen tillgänglig effektiv systemisk terapi enligt bedömningen av utredaren.
6. Minst en mätbar icke-CNS (centrala nervsystemet) lesion baserad på Lugano-klassificering för lymfom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2.
8. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
9. Patienten är man eller kvinna.

10. En manlig patient måste gå med på att använda ett mycket effektivt preventivmedel enligt beskrivningen i avsnitt 10.4 (bilaga 4) under behandlingsperioden och i minst 2 år efter dosen av PL001 och avstå från att donera spermier under denna period.

    Kvinnliga patienter:

11. En kvinnlig patient är berättigad att delta om hon inte är gravid (avsnitt 10.4; Bilaga 4), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen i avsnitt 10.4 (bilaga 4).

    ELLER

    • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsanvisningarna i avsnitt 10.4 (bilaga 4) under behandlingsperioden och i minst 2 år efter dosen av PL001 och avstå från att donera ägg under denna period.

12. Patientens/patientens förälder/vårdnadshavare kan ge undertecknat informerat samtycke som inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

Visning 2:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2.
2. Tillverkningen av CAR-T slutförs från en icke-mobiliserad leukaferesprodukt och är klar för användning.
3. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening 2.

Exklusions kriterier:

Screening 1:

1. Kronisk lymfatisk leukemi med Richters transformation.
2. Primärt CNS-lymfom. (Icke-primärt CNS-lymfom med CNS-inblandning är berättigat).
3. Primärt intraokulärt lymfom.
4. Tidigare CD19 riktad terapi, såsom CAR-T, Bi-specific T-cell engagers (BiTE) eller monoklonal antikropp.
5. Tidigare cancerformer (inkluderar myelodysplastiskt syndrom) andra än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t.ex. livmoderhalsen, urinblåsan, bröst) såvida de inte är sjukdomsfria utan aktiv behandling i minst 3 år.
6. Historia av allogen HSCT.
7. Historik av autolog HSCT inom 3 månader före samtycke.
8. Fick alla prövningsprodukter inom 4 veckor före samtycke.
9. Systemisk anticancerbehandling inom 3 veckor före aferes.

10. Långtidsanvändning av systemiska kortikosteroider, definierat som daglig användning >10 mg prednisolon eller motsvarande, inom 2 veckor före leukaferes.

    Undantagsexempel:

    • Nasala, oftalmiska, inhalerade, intraartikulära och topiska steroidpreparat.
    • Kortvarig systemisk steroid för behandling av allergiska reaktioner mot läkemedel, kontrast eller blodtransfusion.
    • Lågdos underhållssteroidbehandling för andra tillstånd (t.ex. astma).
11. Användning av långverkande och kortverkande myeloid tillväxtfaktor inom 2 veckor respektive 5 dagar före leukaferes.
12. Fick anti-tymocytglobulin inom 4 veckor före samtycke.
13. Intratekal kemoterapi inom 1 vecka före leukaferes.

14. Otillräckliga huvudorganfunktioner vid screening, som definierades som något av nedan:

    1. absolut neutrofilantal (ANC) <500/µL
    2. Absolut lymfocytantal (ALC) <300/µL, exklusive leukemiceller.
    3. Hemoglobin (Hb) <8,0 g/dL
    4. Trombocytantal <75 000/µL utan transfusionsstöd inom 3 dagar
    5. Baslinje O2-mättnad <92 % genom pulsoximetri på rumsluft
    6. Betydande CNS-sjukdomar som demens, större stroke, kramper under behandling med antiepileptika
    7. Aspartataminotransferas (AST) >5 × övre normalgräns (ULN) och alaninaminotransferas (ALT) >5 × ULN, eller totalt bilirubin >2 × ULN (förutom konstitutionell gulsot)
    8. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min beräknad med Cockcroft-Gaults formel med överviktsjustering
    9. Signifikant hjärtsjukdom inklusive men inte begränsat till: vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) <50 %, QTc (det korrigerade QT-intervallet) > 480 msek baserat på Fredericias formel, kliniskt signifikanta arytmier, myokardinfarkt i anamnesen eller instabil angina inom 3 månader innan att samtycka.
15. Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion definierad som detekterbart HBV-DNA (patienter med positiv anti-hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] måste samtycka till regelbunden övervakning av HBV-DNA och anti-HBV-profylax med oralt antiviralt medel (såsom entecavir) är obligatoriskt fram till studiens slutbesök.)
16. Aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV) definierad som positiv anti-HCV-antikropp plus detekterbart HCV-RNA.
17. Positivt för infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller humant T-cellslymfotropt virus (HTLV).
18. Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion (t.ex. behovet av intravenösa terapeutiska antibiotika, blododling positiv ≤72 timmar före aferes).
19. Patienten har aktiva kliniska tecken och symtom som överensstämmer med COVID-19 (coronavirussjukdom 2019), t.ex. feber, torrhosta, dyspné, halsont, trötthet eller bekräftad infektion genom lämpligt laboratorietest inom de senaste 4 veckorna före screening eller vid inläggning .
20. Patient som hade ett allvarligt förlopp av covid-19 (extracorporeal membrane oxygenation [ECMO, extracorporeal membrane oxygenation], mekaniskt ventilerad).
21. Alla medicinska tillstånd som kan äventyra patientens säkerhet på grund av leukaferes, lymfodpletionskemoterapi eller CAR-T-terapi och förväntade biverkningar, enligt utredarens åsikt.

Visning 2:

1. Otillräckliga huvudorganfunktioner vid screening som definierades som något av nedan:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Trombocytantal <50 000/µL, utan transfusionsstöd inom 3 dagar
   4. Baslinje O2-mättnad <92 % genom pulsoximetri på rumsluft
   5. AST >5 × ULN och ALT>5 × ULN, eller totalt bilirubin >2 × ULN (förutom konstitutionell gulsot)
   6. Betydande CNS-sjukdomar som demens, större stroke, kramper under behandling med antiepileptika
   7. eGFR <60 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults formel med överviktsjustering

2. Långtidsanvändning av systemiska kortikosteroider, definierat som daglig användning >10 mg prednisolon eller motsvarande.

   Undantagsexempel:

   • Nasala, oftalmiska, inhalerade, intraartikulära och topiska steroidpreparat.
   • Kortvarig systemisk steroid för behandling av allergiska reaktioner mot läkemedel, kontrast eller blodtransfusion.
   • Lågdos underhållssteroidbehandling för andra tillstånd (t.ex. astma).
3. Användning av långverkande och kortverkande myeloid tillväxtfaktor inom 12 dagar respektive 2 dagar före lymfodpletionsbehandling.
4. Okontrollerad akut livshotande bakterie-, virus- eller svampinfektion (t.ex. behovet av intravenös terapeutisk antibiotika, blododlingspositiv ≤72 timmar före lymfodpletion).
5. Alla medicinska tillstånd som kan äventyra patientens säkerhet på grund av lymfodpletionskemoterapi eller CAR-T-terapi och förväntade biverkningar, enligt utredarens åsikt.