1/2. fázisú CD19 kiméra antigénreceptor T-sejt (CD19 CAR-T) vizsgálata visszaeső vagy refrakter B-sejtes limfómára

Bevételi kritériumok:

1. vetítés:

1. A beteg életkora a beleegyező nyilatkozat aláírásakor 14 és 70 év közötti.
2. Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), primer mediastinalis nagy B-sejtes limfóma (PMLBCL), follikuláris limfómából (FL) transzformált nagy B-sejtes limfóma vagy 3a vagy 3b fokozatú FL szövettanilag megerősített diagnózisa.
3. A CD19 helyszíni dokumentációja a rákos sejtek domináns populációjáról.

4. A betegség állapotának meg kell felelnie az alábbiak valamelyikének:

   1. A korábban autológ-hematopoietikus őssejt-transzplantáción (auto HSCT) átesett betegeknél a transzplantációt követően a betegség kiújult vagy progresszív, függetlenül a szisztémás terápia irányától.
   2. Azok a betegek, akiknél korábban nem volt HSCT, kiújult vagy progresszív betegségben szenvednek legalább 2 sor szisztémás terápia után, beleértve az anti-CD20 (20. differenciálódási csoport) antitestet és az antraciklint.
5. Nincs elérhető hatékony szisztémás terápia a vizsgáló megítélése szerint.
6. Legalább egy mérhető nem központi idegrendszeri (központi idegrendszeri) elváltozás a limfóma Lugano osztályozása alapján.
7. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.
8. A várható élettartam legalább 3 hónap.
9. A beteg férfi vagy nő.

10. A férfibetegnek bele kell egyeznie, hogy a 10.4. szakaszban (4. függelék) részletezett, rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmazzon a kezelési időszak alatt és legalább 2 évig a PL001 adagolása után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.

    Nőbetegek:

11. Az a nőbeteg jogosult a részvételre, aki nem terhes (10.4 pont; 4. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy fennáll:

    • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 10.4. szakaszban (4. függelék) meghatározottak szerint.

    VAGY

    • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a 10.4. szakaszban (4. függelék) található fogamzásgátlási útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 2 évig a PL001 adagolása után, és tartózkodik a petesejtek adományozásától ebben az időszakban.

12. A beteg/beteg szülője/törvényes gyámja képes aláírt beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozatban (ICF) és a jelen protokollban felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.

2. vetítés:

1. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 2 között van.
2. A CAR-T gyártása nem mobilizált leukaferézisből készült, és használatra kész.
3. A fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a 2. szűréskor.

Kizárási kritériumok:

1. vetítés:

1. Krónikus limfocitás leukémia Richter-transzformációval.
2. Elsődleges központi idegrendszeri limfóma. (Nem elsődleges központi idegrendszeri limfóma, központi idegrendszeri érintettséggel alkalmas).
3. Elsődleges intraokuláris limfóma.
4. Korábbi CD19 célzott terápia, például CAR-T, Bi-specifikus T-sejt-kötők (BiTE) vagy monoklonális antitest.
5. Az anamnézisben szereplő daganatos megbetegedések (beleértve a myelodysplasiás szindrómát is), kivéve a nem melanómás bőrrákot vagy az in situ karcinómát (például méhnyak-, hólyag-, emlőrák), kivéve, ha aktív kezelés nélkül legalább 3 évig betegségmentesek.
6. Allogén HSCT története.
7. Autológ HSCT anamnézisében a hozzájárulást megelőző 3 hónapon belül.
8. Bármilyen vizsgálati terméket megkapott a beleegyezés előtt 4 héten belül.
9. Szisztémás rákellenes kezelés az aferézist megelőző 3 héten belül.

10. Szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása, napi 10 mg-nál nagyobb prednizolon vagy azzal egyenértékű adagolásként, a leukaferézist megelőző 2 héten belül.

    Kivétel példák:

    • Nazális, szemészeti, inhalációs, intraartikuláris és helyi szteroid készítmény.
    • Rövid távú szisztémás szteroid gyógyszer-, kontraszt- vagy vérátömlesztéses allergiás reakciók kezelésére.
    • Alacsony dózisú fenntartó szteroidterápia egyéb állapotok (pl. asztma) kezelésére.
11. Hosszan ható, illetve rövid hatású mieloid növekedési faktor alkalmazása 2 héten belül, 5 nappal a leukaferézis előtt.
12. A beleegyezés előtt 4 héten belül anti-timocita globulint kapott.
13. Intratekális kemoterápia a leukaferézist megelőző 1 héten belül.

14. Nem megfelelő főbb szervi funkciók a szűrés során, amelyeket az alábbiak szerint határoztunk meg:

    1. abszolút neutrofilszám (ANC) <500/µL
    2. Abszolút limfocitaszám (ALC) <300/µL, kivéve a leukémiás sejteket.
    3. Hemoglobin (Hb) <8,0 g/dl
    4. Thrombocytaszám <75 000/µL transzfúziós támogatás nélkül 3 napon belül
    5. Kiindulási O2-telítettség <92% pulzoximetriával szobalevegőn
    6. Jelentős központi idegrendszeri betegségek, mint pl. demencia, súlyos stroke, görcsrohamok epilepszia elleni gyógyszer alatt
    7. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 5 × a normál felső határ (ULN) és alanin aminotranszferáz (ALT) > 5 × ULN, vagy összbilirubin > 2 × ULN (kivéve az alkotmányos sárgaságot)
    8. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) <60 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlettel számítva túlsúly-beállítással
    9. Jelentős szívbetegség, beleértve, de nem kizárólagosan: bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, QTc (korrigált QT-intervallum) > 480 msec Fredericia képlete alapján, klinikailag jelentős aritmiák, szívinfarktus a kórtörténetben vagy instabil angina a megelőző 3 hónapon belül beleegyezni.
15. Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés kimutatható HBV DNS-ként definiálható (a pozitív hepatitis B core antitesttel [HBcAb] rendelkező betegeknek bele kell egyezniük a HBV DNS rendszeres ellenőrzésébe és az anti-HBV profilaxisba orális vírusellenes szerrel (például entekavir) a tanulmány végi látogatásig kötelező.)
16. Aktív hepatitis C vírus (HCV) fertőzés, amelyet pozitív anti-HCV antitestként és kimutatható HCV RNS-ként határoztak meg.
17. Pozitív humán immunhiány vírus (HIV) vagy humán T-sejt limfotrop vírus (HTLV) fertőzésre.
18. Kontrollálatlan akut életveszélyes bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (pl. intravénás terápiás antibiotikum szükségessége, vértenyészet pozitív ≤72 órával az aferézis előtt).
19. A betegnek a COVID-19-nek (2019. évi koronavírus-betegségnek) megfelelő aktív klinikai jelei és tünetei vannak, például láz, száraz köhögés, nehézlégzés, torokfájás, fáradtság, vagy megfelelő laboratóriumi vizsgálattal igazolt fertőzés a szűrést megelőző utolsó 4 hétben vagy a felvételkor. .
20. A COVID-19 súlyos lefolyású betege (extrakorporális membrán oxigenizáció [ECMO, extracorporalis membrán oxigenizáció], gépi lélegeztetés).
21. Bármilyen egészségügyi állapot, amely veszélyeztetheti a beteg biztonságát leukaferézis, limfodepléciós kemoterápia vagy CAR-T terápia és a várható nemkívánatos események (mellékhatások) miatt, a vizsgáló véleménye szerint.

2. vetítés:

1. Nem megfelelő főbb szervi funkciók a szűrés során, amelyeket az alábbiak szerint határoztunk meg:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dl
   3. Thrombocytaszám <50 000/µL, transzfúziós támogatás nélkül 3 napon belül
   4. Kiindulási O2-telítettség <92% pulzoximetriával szobalevegőn
   5. AST > 5 × ULN és ALT > 5 × ULN, vagy összbilirubin > 2 × ULN (kivéve az alkotmányos sárgaságot)
   6. Jelentős központi idegrendszeri betegségek, mint pl. demencia, súlyos stroke, görcsrohamok epilepszia elleni gyógyszer alatt
   7. eGFR <60 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlettel számítva, túlsúly beállítással

2. Szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása, napi 10 mg-nál nagyobb prednizolon vagy azzal egyenértékű használat esetén.

   Kivétel példák:

   • Nazális, szemészeti, inhalációs, intraartikuláris és helyi szteroid készítmény.
   • Rövid távú szisztémás szteroid gyógyszer-, kontraszt- vagy vérátömlesztéses allergiás reakciók kezelésére.
   • Alacsony dózisú fenntartó szteroidterápia egyéb állapotok (pl. asztma) kezelésére.
3. Hosszú hatású mieloid növekedési faktor alkalmazása 12 napon belül, illetve 2 nappal a limfodepléciós terápia előtt.
4. Nem kontrollált akut, életveszélyes bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés (pl. intravénás terápiás antibiotikumok szükségessége, vértenyészet pozitív ≤ 72 órával a limfodeléció előtt).
5. Bármilyen egészségügyi állapot, amely veszélyeztetheti a beteg biztonságát a limfodepléciós kemoterápia vagy a CAR-T terápia és a várható nemkívánatos események miatt, a vizsgáló véleménye szerint.