Исследование фазы 1/2 Т-клеток химерного антигенного рецептора CD19 (CD19 CAR-T) при рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

Скрининг 1:

1. Возраст пациента от 14 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
2. Гистологически подтвержденный диагноз диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДВККЛ), первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ПМЛВКЛ), крупноклеточной В-клеточной лимфомы, трансформированной из фолликулярной лимфомы (ФЛ), или ФЛ степени 3a или 3b.
3. Документация на месте CD19 по доминирующей популяции раковых клеток.

4. Статус заболевания должен соответствовать любому из следующих критериев:

   1. У пациентов с предшествующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто ТГСК) после трансплантации наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания независимо от линий системной терапии.
   2. Пациенты без ТГСК в анамнезе имеют рецидив или прогрессирование заболевания после как минимум 2 линий системной терапии, включая антитела против CD20 (кластер дифференцировки 20) и антрациклин.
5. Не иметь доступной эффективной системной терапии, по мнению исследователя.
6. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение вне ЦНС (центральной нервной системы) на основании классификации лимфомы Лугано.
7. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Пациент мужчина или женщина.

10. Пациент мужского пола должен дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции, как подробно описано в Разделе 10.4 (Приложение 4), в течение периода лечения и в течение не менее 2 лет после введения дозы PL001 и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

    Пациенты женского пола:

11. Женщина-пациентка имеет право на участие, если она не беременна (раздел 10.4; Приложение 4), не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    • Не женщина детородного возраста (WOCBP) согласно определению в Разделе 10.4 (Приложение 4).

    ИЛИ

    • Женщина-женщина-женщина, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции, изложенным в Разделе 10.4 (Приложение 4) в течение периода лечения и в течение как минимум 2 лет после введения дозы PL001, и воздерживаться от донорства яйцеклеток в течение этого периода.

12. Пациент/родитель/законный опекун пациента может дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в данном протоколе.

Скрининг 2:

1. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
2. Производство CAR-T завершено из немобилизованного продукта лейкафереза ​​и готово к использованию.
3. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге 2.

Критерий исключения:

Скрининг 1:

1. Хронический лимфолейкоз с трансформацией Рихтера.
2. Первичная лимфома ЦНС. (Подходит непервичная лимфома ЦНС с поражением ЦНС).
3. Первичная внутриглазная лимфома.
4. Предыдущая таргетная терапия против CD19, такая как CAR-T, биспецифические агенты привлечения Т-клеток (BiTE) или моноклональные антитела.
5. Раковые заболевания в анамнезе (включая миелодиспластический синдром), кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы), за исключением отсутствия признаков заболевания без активного лечения в течение как минимум 3 лет.
6. История аллогенной ТГСК.
7. История аутологичной ТГСК в течение 3 месяцев до согласия.
8. Получал любой исследуемый продукт в течение 4 недель до согласия.
9. Системная противоопухолевая терапия в течение 3 недель до афереза.

10. Длительное применение системных кортикостероидов, определяемое как ежедневный прием >10 мг преднизолона или его эквивалента в течение 2 недель до лейкафереза.

    Примеры исключений:

    • Назальные, офтальмологические, ингаляционные, внутрисуставные и местные стероидные препараты.
    • Кратковременный системный стероид для лечения аллергических реакций на лекарства, контраст или переливание крови.
    • Поддерживающая стероидная терапия в низких дозах при других состояниях (например, астме).
11. Использование миелоидного фактора роста длительного и короткого действия в течение 2 недель, 5 дней до лейкафереза ​​соответственно.
12. Получали антитимоцитарный глобулин в течение 4 недель до согласия.
13. Интратекальная химиотерапия за 1 неделю до лейкафереза.

14. Неадекватные функции основных органов при скрининге, которые были определены как любые из следующих:

    1. абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <500/мкл
    2. Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) <300/мкл, исключая лейкемические клетки.
    3. Гемоглобин (Hb) <8,0 г/дл
    4. Количество тромбоцитов <75 000/мкл без трансфузионной поддержки в течение 3 дней
    5. Базовое насыщение O2 <92% по данным пульсоксиметрии на комнатном воздухе
    6. Серьезные заболевания ЦНС, такие как слабоумие, большой инсульт, судороги во время приема противоэпилептических препаратов
    7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) >5 × верхняя граница нормы (ВГН) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) >5 × ВГН или общий билирубин >2 × ВГН (за исключением конституциональной желтухи)
    8. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта с поправкой на избыточный вес
    9. Серьезное заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, QTc (скорректированный интервал QT) > 480 мс на основании формулы Фредерисии, клинически значимые аритмии, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе в течение 3 месяцев до дать согласие.
15. Активная инфекция вируса гепатита В (HBV), определяемая как обнаруживаемая ДНК HBV (Пациенты с положительным результатом на основные антитела против гепатита B [HBcAb] должны согласиться на регулярный мониторинг ДНК HBV и профилактику против HBV пероральным противовирусным средством (таким как энтекавир) является обязательным до визита в конце исследования.)
16. Активная инфекция вируса гепатита С (ВГС), определяемая как положительное антитело к ВГС плюс обнаруживаемая РНК ВГС.
17. Положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или Т-лимфотропный вирус человека (HTLV).
18. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, необходимость внутривенного введения терапевтических антибиотиков, положительный результат посева крови ≤72 часов до афереза).
19. У пациента есть активные клинические признаки и симптомы, соответствующие COVID-19 (коронавирусная болезнь 2019 г.), например, лихорадка, сухой кашель, одышка, боль в горле, утомляемость или подтвержденная инфекция соответствующим лабораторным тестом в течение последних 4 недель до скрининга или при поступлении. .
20. Пациент с тяжелым течением COVID-19 (экстракорпоральная мембранная оксигенация [ЭКМО, экстракорпоральная мембранная оксигенация], искусственная вентиляция легких).
21. Любое медицинское состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента из-за лейкафереза, лимфодеплеционной химиотерапии или терапии CAR-T и ожидаемых НЯ (нежелательных явлений), по мнению исследователя.

Скрининг 2:

1. Неадекватные функции основных органов при скрининге, которые были определены как любые из следующих:

   1. АНК <500/мкл
   2. Hb <8,0 г/дл
   3. Количество тромбоцитов <50 000/мкл, без трансфузионной поддержки в течение 3 дней
   4. Базовое насыщение O2 <92% по данным пульсоксиметрии на комнатном воздухе
   5. АСТ> 5 × ВГН и АЛТ> 5 × ВГН или общий билирубин> 2 × ВГН (за исключением конституциональной желтухи)
   6. Серьезные заболевания ЦНС, такие как слабоумие, большой инсульт, судороги во время приема противоэпилептических препаратов
   7. рСКФ <60 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта с поправкой на избыточный вес

2. Длительное применение системных кортикостероидов, определяемое как ежедневный прием >10 мг преднизолона или эквивалента.

   Примеры исключений:

   • Назальные, офтальмологические, ингаляционные, внутрисуставные и местные стероидные препараты.
   • Кратковременный системный стероид для лечения аллергических реакций на лекарства, контраст или переливание крови.
   • Поддерживающая стероидная терапия в низких дозах при других состояниях (например, астме).
3. Использование миелоидного фактора роста длительного и короткого действия в течение 12 дней, за 2 дня до лимфодеплеционной терапии соответственно.
4. Неконтролируемая острая угрожающая жизни бактериальная, вирусная или грибковая инфекция (например, необходимость внутривенного введения терапевтических антибиотиков, положительный результат посева крови ≤72 часов до лимфодеплеции).
5. Любое медицинское состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента из-за лимфодеплеционной химиотерапии или терапии CAR-T и ожидаемых НЯ, по мнению исследователя.