Phase-1/2-Studie zu chimären CD19-Antigenrezeptor-T-Zellen (CD19 CAR-T) bei rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

Vorführung 1:

1. Der Patient ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 14 bis einschließlich 70 Jahre alt.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), eines primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMLBCL), eines großzelligen B-Zell-Lymphoms, das aus einem follikulären Lymphom (FL) transformiert wurde, oder eines FL Grad 3a oder 3b.
3. Vor-Ort-Dokumentation von CD19 auf der dominanten Population von Krebszellen.

4. Der Krankheitsstatus sollte einen der folgenden Punkte erfüllen:

   1. Patienten mit vorangegangener autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (Auto-HSZT) erleiden nach der Transplantation einen Rückfall oder eine fortschreitende Erkrankung, unabhängig von den Linien der systemischen Therapie.
   2. Patienten ohne vorherige HSZT haben nach mindestens 2 systemischen Therapielinien, einschließlich Anti-CD20-Antikörper (Differenzierungscluster 20) und Anthrazyklin, einen Rückfall oder eine fortschreitende Erkrankung.
5. Keine verfügbare wirksame systemische Therapie, wie vom Ermittler beurteilt.
6. Mindestens eine messbare Läsion, die nicht das ZNS (Zentralnervensystem) betrifft, basierend auf der Lugano-Klassifikation für Lymphome.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Der Patient ist männlich oder weiblich.

10. Ein männlicher Patient muss zustimmen, während der Behandlungsphase und für mindestens 2 Jahre nach der Dosis von PL001 eine hochwirksame Empfängnisverhütung gemäß Abschnitt 10.4 (Anhang 4) anzuwenden und während dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

    Weibliche Patienten:

11. Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (Abschnitt 10.4; Anhang 4), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Abschnitt 10.4 (Anhang 4) definiert.

    ODER

    • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Abschnitt 10.4 (Anhang 4) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 2 Jahre nach der Dosis von PL001 zu befolgen und während dieses Zeitraums keine Eizellen zu spenden.

12. Die Eltern/Erziehungsberechtigten des Patienten/Patienten sind in der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.

Vorführung 2:

1. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
2. Die CAR-T-Herstellung wird aus einem nicht mobilisierten Leukaphereseprodukt abgeschlossen und ist gebrauchsfertig.
3. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening 2 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Ausschlusskriterien:

Vorführung 1:

1. Chronische lymphatische Leukämie mit Richters Transformation.
2. Primäres ZNS-Lymphom. (Nicht-primäres ZNS-Lymphom mit ZNS-Beteiligung ist förderfähig).
3. Primäres intraokulares Lymphom.
4. Frühere zielgerichtete CD19-Therapie, wie CAR-T, Bi-spezifische T-Zell-Angreifer (BiTE) oder monoklonaler Antikörper.
5. Vorgeschichte von anderen Krebsarten (einschließlich myelodysplastischem Syndrom) als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust), es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren ohne aktive Behandlung krankheitsfrei.
6. Geschichte der allogenen HSCT.
7. Anamnese einer autologen HSCT innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung.
8. Erhalten eines Prüfprodukts innerhalb von 4 Wochen vor der Zustimmung.
9. Systemische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der Apherese.

10. Langfristige Anwendung von systemischen Kortikosteroiden, definiert als tägliche Anwendung von >10 mg Prednisolon oder Äquivalent innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese.

    Ausnahmebeispiele:

    • Nasale, ophthalmologische, inhalative, intraartikuläre und topische Steroidzubereitung.
    • Kurzfristiges systemisches Steroid zur Behandlung von allergischen Reaktionen auf Medikamente, Kontrastmittel oder Bluttransfusionen.
    • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden bei anderen Erkrankungen (z. B. Asthma).
11. Anwendung von langwirksamem und kurzwirksamem myeloidem Wachstumsfaktor innerhalb von 2 Wochen bzw. 5 Tagen vor der Leukapherese.
12. Anti-Thymozyten-Globulin innerhalb von 4 Wochen vor der Einwilligung erhalten.
13. Intrathekale Chemotherapie innerhalb von 1 Woche vor der Leukapherese.

14. Unzureichende Hauptorganfunktionen beim Screening, die wie folgt definiert wurden:

    1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) <500/µL
    2. Absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 300/µL, ausgenommen Leukämiezellen.
    3. Hämoglobin (Hb) <8,0 g/dl
    4. Thrombozytenzahl <75.000/µL ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 3 Tagen
    5. Grundlinien-O2-Sättigung < 92 % durch Pulsoximetrie an Raumluft
    6. Signifikante ZNS-Erkrankungen wie Demenz, schwerer Schlaganfall, Krampfanfälle unter Antiepileptika
    7. Aspartat-Aminotransferase (AST) > 5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 2 × ULN (außer konstitutionelle Gelbsucht)
    8. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel mit Übergewichtsanpassung
    9. Signifikante Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, QTc (das korrigierte QT-Intervall) > 480 ms basierend auf der Fredericia-Formel, klinisch signifikante Arrhythmien, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten zuvor zustimmen.
15. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion, definiert als nachweisbare HBV-DNA (Patienten mit positivem Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] müssen einer regelmäßigen Überwachung der HBV-DNA und einer Anti-HBV-Prophylaxe mit einem oralen antiviralen Mittel (wie Entecavir) zustimmen) ist obligatorisch bis zum Studienabschlussbesuch.)
16. Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver Anti-HCV-Antikörper plus nachweisbare HCV-RNA.
17. Positiv für eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem humanen T-Zell-Lymphotropen Virus (HTLV).
18. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. B. die Notwendigkeit einer intravenösen therapeutischen Antibiotikagabe, Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor der Apherese).
19. Der Patient hat aktive klinische Anzeichen und Symptome, die mit COVID-19 (Coronavirus-Krankheit 2019) übereinstimmen, z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte Infektion durch geeignete Labortests innerhalb der letzten 4 Wochen vor dem Screening oder bei der Aufnahme .
20. Patient mit schwerem Verlauf von COVID-19 (extrakorporale Membranoxygenierung [ECMO, extrakorporale Membranoxygenierung], maschinell beatmet).
21. Jeglicher medizinischer Zustand, der die Sicherheit des Patienten aufgrund von Leukapherese, Lymphödem-Chemotherapie oder CAR-T-Therapie und erwarteten UEs (unerwünschte Ereignisse) nach Ansicht des Prüfarztes beeinträchtigen könnte.

Vorführung 2:

1. Unzureichende Hauptorganfunktionen beim Screening, die wie folgt definiert wurden:

   1. ANC <500/µl
   2. Hb < 8,0 g/dl
   3. Thrombozytenzahl < 50.000/µL, ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 3 Tagen
   4. Grundlinien-O2-Sättigung < 92 % durch Pulsoximetrie an Raumluft
   5. AST > 5 × ULN und ALT > 5 × ULN oder Gesamtbilirubin > 2 × ULN (außer konstitutionelle Gelbsucht)
   6. Signifikante ZNS-Erkrankungen wie Demenz, schwerer Schlaganfall, Krampfanfälle unter Antiepileptika
   7. eGFR < 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel mit Übergewichtsanpassung

2. Langzeitanwendung von systemischen Kortikosteroiden, definiert als tägliche Anwendung von >10 mg Prednisolon oder Äquivalent.

   Ausnahmebeispiele:

   • Nasale, ophthalmologische, inhalative, intraartikuläre und topische Steroidzubereitung.
   • Kurzfristiges systemisches Steroid zur Behandlung von allergischen Reaktionen auf Medikamente, Kontrastmittel oder Bluttransfusionen.
   • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden bei anderen Erkrankungen (z. B. Asthma).
3. Anwendung von langwirksamem und kurzwirksamem myeloidem Wachstumsfaktor innerhalb von 12 Tagen bzw. 2 Tagen vor der Lymphodepletionstherapie.
4. Unkontrollierte akute lebensbedrohliche bakterielle, virale oder Pilzinfektion (z. B. die Notwendigkeit einer intravenösen therapeutischen Antibiotikagabe, Blutkultur positiv ≤ 72 Stunden vor Lymphdepletion).
5. Jeglicher medizinischer Zustand, der die Sicherheit des Patienten aufgrund einer Chemotherapie zur Lymphödemverarmung oder einer CAR-T-Therapie und erwarteter Nebenwirkungen nach Ansicht des Prüfarztes gefährden könnte.