Fase 1/2 studie van CD19 chimere antigeenreceptor-T-cel (CD19 CAR-T) voor gerecidiveerd of refractair B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

Screening 1:

1. Patiënt is 14 tot en met 70 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigde diagnose van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom (PMLBCL), grootcellig B-cellymfoom getransformeerd uit folliculair lymfoom (FL), of graad 3a of 3b FL.
3. On-site documentatie van CD19 over de dominante populatie van kankercellen.

4. De ziektestatus moet aan een van de onderstaande voorwaarden voldoen:

   1. Patiënten met eerdere autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (auto HSCT) hebben na transplantatie een terugval of progressie van de ziekte, ongeacht de lijnen van systemische therapie.
   2. Patiënten zonder eerdere HSCT hebben een recidiverende of progressieve ziekte na ten minste 2 lijnen van systemische therapie, waaronder anti-CD20 (cluster van differentiatie 20) antilichaam en anthracycline.
5. Geen beschikbare effectieve systemische therapie hebben zoals beoordeeld door de onderzoeker.
6. Ten minste één meetbare niet-CZS-laesie (centraal zenuwstelsel) op basis van de Lugano-classificatie voor lymfoom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
8. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
9. Patiënt is man of vrouw.

10. Een mannelijke patiënt moet ermee instemmen om tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 2 jaar na de dosis PL001 een zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 10.4 (bijlage 4), en gedurende deze periode geen sperma te doneren.

    Vrouwelijke patiënten:

11. Een vrouwelijke patiënte komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is (paragraaf 10.4; bijlage 4), geen borstvoeding geeft en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in paragraaf 10.4 (bijlage 4).

    OF

    • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijn in paragraaf 10.4 (bijlage 4) te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 2 jaar na de dosis PL001 en gedurende deze periode geen eicellen te doneren.

12. De ouder/wettelijke voogd van de patiënt/patiënt is in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.

Screening 2:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
2. De fabricage van CAR-T is voltooid op basis van een niet-gemobiliseerd leukafereseproduct en is klaar voor gebruik.
3. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening 2.

Uitsluitingscriteria:

Screening 1:

1. Chronische lymfatische leukemie met transformatie van Richter.
2. Primair CZS-lymfoom. (Niet-primair CZS-lymfoom met CZS-betrokkenheid komt in aanmerking).
3. Primair intra-oculair lymfoom.
4. Eerdere op CD19 gerichte therapie, zoals CAR-T, Bi-specifieke T-cel-engagers (BiTE) of monoklonaal antilichaam.
5. Voorgeschiedenis van kankers (inclusief myelodysplastisch syndroom) anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst), tenzij ziektevrij zonder actieve behandeling gedurende ten minste 3 jaar.
6. Geschiedenis van allogene HSCT.
7. Geschiedenis van autologe HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan toestemming.
8. Onderzoeksproduct ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan toestemming.
9. Systemische antikankertherapie binnen 3 weken voorafgaand aan aferese.

10. Langdurig gebruik van systemische corticosteroïden, gedefinieerd als dagelijks gebruik >10 mg prednisolon of equivalent, binnen 2 weken voorafgaand aan leukaferese.

    Uitzonderingsvoorbeelden:

    • Nasaal, oogheelkundig, geïnhaleerd, intra-articulair en plaatselijk preparaat van steroïden.
    • Systemische steroïden op korte termijn voor het beheer van allergische reacties op geneesmiddelen, contrastmiddelen of bloedtransfusies.
    • Onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden voor andere aandoeningen (bijv. Astma).
11. Gebruik van langwerkende en kortwerkende myeloïde groeifactor binnen respectievelijk 2 weken, 5 dagen voorafgaand aan leukaferese.
12. Ontvangen anti-thymocyten globuline binnen 4 weken voorafgaand aan toestemming.
13. Intrathecale chemotherapie binnen 1 week voorafgaand aan leukaferese.

14. Inadequate belangrijke orgaanfuncties bij screening, die werden gedefinieerd als een van de volgende:

    1. absoluut aantal neutrofielen (ANC) <500/µL
    2. Absoluut aantal lymfocyten (ALC) <300/µL, exclusief leukemische cellen.
    3. Hemoglobine (Hb) <8,0 g/dL
    4. Aantal bloedplaatjes <75.000/µL zonder transfusieondersteuning binnen 3 dagen
    5. Basislijn O2-verzadiging <92% door pulsoximetrie op kamerlucht
    6. Aanzienlijke CZS-ziekten zoals dementie, ernstige beroerte, toevallen terwijl u anti-epileptica gebruikt
    7. Aspartaataminotransferase (AST) >5 × bovengrens van normaal (ULN) en alanineaminotransferase (ALAT) >5 × ULN, of totaal bilirubine >2 × ULN (behalve voor constitutionele geelzucht)
    8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule met aanpassing voor overgewicht
    9. Significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%, QTc (het gecorrigeerde QT-interval) > 480 msec op basis van de formule van Fredericia, klinisch significante aritmieën, voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand ermee instemmen.
15. Actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie gedefinieerd als detecteerbaar HBV DNA (Patiënten met positief anti-hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] moeten instemmen met regelmatige controle van HBV DNA en anti-HBV-profylaxe met orale antivirale middelen (zoals entecavir) is verplicht tot einde studiebezoek.)
16. Actieve infectie met het hepatitis C-virus (HCV), gedefinieerd als positief anti-HCV-antilichaam plus detecteerbaar HCV-RNA.
17. Positief voor infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of humaan T-cellymfotroop virus (HTLV).
18. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijv. de behoefte aan intraveneuze therapeutische antibiotica, bloedkweek positief ≤72 uur voorafgaand aan aferese).
19. Patiënt heeft actieve klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19 (coronavirusziekte 2019), bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest in de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij opname .
20. Patiënt met een ernstig beloop van COVID-19 (extracorporale membraanoxygenatie [ECMO, extracorporale membraanoxygenatie], mechanisch beademd).
21. Elke medische aandoening die de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen vanwege leukaferese, lymfodepletiechemotherapie of CAR-T-therapie en verwachte bijwerkingen (bijwerkingen), volgens de mening van de onderzoeker.

Screening 2:

1. Inadequate belangrijke orgaanfuncties bij screening die werden gedefinieerd als een van de volgende:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Trombocytengetal <50.000/µL, zonder transfusieondersteuning binnen 3 dagen
   4. Basislijn O2-verzadiging <92% door pulsoximetrie op kamerlucht
   5. ASAT >5 × ULN en ALAT>5 × ULN, of totaal bilirubine >2 × ULN (behalve voor constitutionele geelzucht)
   6. Aanzienlijke CZS-ziekten zoals dementie, ernstige beroerte, toevallen terwijl u anti-epileptica gebruikt
   7. eGFR <60 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule met aanpassing voor overgewicht

2. Langdurig gebruik van systemische corticosteroïden, gedefinieerd als dagelijks gebruik >10 mg prednisolon of equivalent.

   Uitzonderingsvoorbeelden:

   • Nasaal, oogheelkundig, geïnhaleerd, intra-articulair en plaatselijk preparaat van steroïden.
   • Systemische steroïden op korte termijn voor het beheer van allergische reacties op geneesmiddelen, contrastmiddelen of bloedtransfusies.
   • Onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden voor andere aandoeningen (bijv. Astma).
3. Gebruik van langwerkende en kortwerkende myeloïde groeifactor binnen respectievelijk 12 dagen, 2 dagen voorafgaand aan lymfodepletietherapie.
4. Ongecontroleerde acute levensbedreigende bacteriële, virale of schimmelinfectie (bijv. de behoefte aan intraveneuze therapeutische antibiotica, bloedkweek positief ≤72 uur voorafgaand aan lymfodepletie).
5. Elke medische aandoening die de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen vanwege lymfodepletiechemotherapie of CAR-T-therapie en verwachte bijwerkingen, volgens de mening van de onderzoeker.