Badanie fazy 1/2 chimerycznego receptora antygenowego komórek T CD19 (CD19 CAR-T) w przypadku nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek B

Kryteria przyjęcia:

Pokaz 1:

1. Pacjent w chwili podpisania świadomej zgody ma od 14 do 70 lat włącznie.
2. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), pierwotnego chłoniaka z dużych komórek B śródpiersia (PMLBCL), chłoniaka z dużych komórek B przekształconego z chłoniaka grudkowego (FL) lub FL stopnia 3a lub 3b.
3. Dokumentacja na miejscu CD19 w dominującej populacji komórek rakowych.

4. Status choroby powinien spełniać jeden z poniższych warunków:

   1. Pacjenci po wcześniejszym przeszczepieniu autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (auto HSCT) po przeszczepie mają nawrót lub postęp choroby, niezależnie od linii leczenia systemowego.
   2. Pacjenci bez wcześniejszego HSCT mają nawrót lub postęp choroby po co najmniej 2 liniach leczenia systemowego, w tym przeciwciała anty-CD20 (klaster różnicowania 20) i antracykliny.
5. Brak dostępnej skutecznej terapii ogólnoustrojowej według oceny Badacza.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana niezwiązana z OUN (ośrodkowy układ nerwowy) w oparciu o klasyfikację Lugano dla chłoniaka.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Pacjent jest mężczyzną lub kobietą.

10. Pacjent płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji zgodnie z punktem 10.4 (Załącznik 4) w okresie leczenia i przez co najmniej 2 lata po podaniu dawki PL001 oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.

    Pacjentki:

11. Pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (sekcja 10.4; Załącznik 4), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Rozdziale 10.4 (Załącznik 4).

    LUB

    • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji zawartych w Rozdziale 10.4 (Załącznik 4) w okresie leczenia i przez co najmniej 2 lata po podaniu dawki PL001 oraz powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym okresie.

12. Pacjent/rodzic/opiekun prawny pacjenta jest w stanie wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.

Pokaz 2:

1. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
2. Produkcja CAR-T jest zakończona z niezmobilizowanego produktu leukaferezy i jest gotowa do użycia.
3. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego 2.

Kryteria wyłączenia:

Pokaz 1:

1. Przewlekła białaczka limfocytowa z transformacją Richtera.
2. Pierwotny chłoniak OUN. (Kwalifikuje się nie-pierwotny chłoniak OUN z zajęciem OUN).
3. Pierwotny chłoniak wewnątrzgałkowy.
4. Wcześniejsza terapia ukierunkowana na CD19, taka jak CAR-T, Bi-specyficzne czynniki angażujące komórki T (BiTE) lub przeciwciało monoklonalne.
5. Historia nowotworów (w tym zespołu mielodysplastycznego) innych niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że nie ma choroby bez aktywnego leczenia przez co najmniej 3 lata.
6. Historia allogenicznego HSCT.
7. Historia autologicznego HSCT w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody.
8. Otrzymał jakikolwiek badany produkt w ciągu 4 tygodni przed wyrażeniem zgody.
9. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 3 tygodni przed aferezą.

10. Długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów, definiowane jako codzienne stosowanie >10 mg prednizolonu lub jego odpowiednika, w ciągu 2 tygodni przed leukaferezą.

    Przykłady wyjątków:

    • Preparat steroidowy donosowy, do oczu, wziewny, dostawowy i miejscowy.
    • Krótkoterminowy ogólnoustrojowy steryd do leczenia reakcji alergicznych na leki, kontrast lub transfuzję krwi.
    • Terapia podtrzymująca małymi dawkami sterydów w innych stanach (np. astmie).
11. Stosowanie długo działającego i krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu odpowiednio w ciągu 2 tygodni i 5 dni przed leukaferezą.
12. Otrzymał globulinę antytymocytarną w ciągu 4 tygodni przed wyrażeniem zgody.
13. Chemioterapia dokanałowa w ciągu 1 tygodnia przed leukaferezą.

14. Niewystarczające funkcje głównych narządów podczas badania przesiewowego, które zostały zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

    1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <500/µl
    2. Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) <300/µl, z wyłączeniem komórek białaczkowych.
    3. Hemoglobina (Hb) <8,0 g/dl
    4. Liczba płytek krwi <75 000/µl bez wsparcia transfuzji w ciągu 3 dni
    5. Wyjściowe nasycenie O2 <92% mierzone za pomocą pulsoksymetrii w powietrzu pokojowym
    6. Poważne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak otępienie, duży udar mózgu, drgawki podczas stosowania leku przeciwpadaczkowego
    7. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >5 × górna granica normy (GGN) i aminotransferaza alaninowa (ALT) >5 × GGN lub bilirubina całkowita >2 × GGN (z wyjątkiem żółtaczki konstytucyjnej)
    8. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta z uwzględnieniem nadwagi
    9. Poważna choroba serca, w tym między innymi: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%, odstęp QTc (skorygowany odstęp QT) > 480 ms na podstawie wzoru Fredericii, klinicznie istotne zaburzenia rytmu, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy przed wyrazić zgodę.
15. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) definiowane jako wykrywalny DNA HBV (Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBcAb] muszą wyrazić zgodę na regularne monitorowanie DNA HBV i profilaktykę anty-HBV za pomocą doustnego leku przeciwwirusowego (takiego jak entekawir) jest obowiązkowa do wizyty kończącej studia).
16. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) definiowane jako obecność przeciwciał anty-HCV plus wykrywalny HCV RNA.
17. Dodatni w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub ludzkim wirusem limfotropowym limfocytów T (HTLV).
18. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. konieczność dożylnego podania antybiotyków, dodatni wynik posiewu krwi ≤72 godziny przed aferezą).
19. Pacjent ma aktywne objawy kliniczne zgodne z COVID-19 (choroba koronawirusowa 2019), np. gorączkę, suchy kaszel, duszność, ból gardła, zmęczenie lub zakażenie potwierdzone odpowiednim badaniem laboratoryjnym w ciągu ostatnich 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub przy przyjęciu .
20. Pacjent z ciężkim przebiegiem COVID-19 (pozaustrojowe utlenowanie membranowe [ECMO, pozaustrojowe utlenowanie membranowe], wentylowany mechanicznie).
21. Każdy stan chorobowy, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta z powodu leukaferezy, chemioterapii limfodeplecyjnej lub terapii CAR-T oraz przewidywane zdarzenia niepożądane (zdarzenia niepożądane), zgodnie z opinią Badacza.

Pokaz 2:

1. Niewystarczające funkcje głównych narządów podczas badania przesiewowego, które zostały zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

   1. ANC <500/µl
   2. Hb <8,0 g/dl
   3. Liczba płytek krwi <50 000/µL, bez wsparcia transfuzji w ciągu 3 dni
   4. Wyjściowe nasycenie O2 <92% mierzone za pomocą pulsoksymetrii w powietrzu pokojowym
   5. AspAT >5 × GGN i ALT >5 × GGN lub bilirubina całkowita >2 × GGN (z wyjątkiem żółtaczki konstytucyjnej)
   6. Poważne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak otępienie, duży udar mózgu, drgawki podczas stosowania leku przeciwpadaczkowego
   7. eGFR <60 ml/min obliczone za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta z uwzględnieniem nadwagi

2. Długotrwałe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów, definiowane jako codzienne stosowanie >10 mg prednizolonu lub jego odpowiednika.

   Przykłady wyjątków:

   • Preparat steroidowy donosowy, do oczu, wziewny, dostawowy i miejscowy.
   • Krótkoterminowy ogólnoustrojowy steryd do leczenia reakcji alergicznych na leki, kontrast lub transfuzję krwi.
   • Terapia podtrzymująca małymi dawkami sterydów w innych stanach (np. astmie).
3. Stosowanie długo działającego i krótko działającego szpikowego czynnika wzrostu odpowiednio w ciągu 12 dni, 2 dni przed terapią limfodeplecyjną.
4. Niekontrolowane ostre, zagrażające życiu zakażenie bakteryjne, wirusowe lub grzybicze (np. konieczność dożylnego podania antybiotyków, dodatni wynik posiewu krwi ≤72 godziny przed limfodeplecją).
5. Każdy stan chorobowy, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta z powodu chemioterapii limfodeplecyjnej lub terapii CAR-T i przewidywanych zdarzeń niepożądanych, w opinii Badacza.