Studie fáze 1/2 T-buňky chimérického antigenního receptoru CD19 (CD19 CAR-T) pro recidivující nebo refrakterní B-buněčný lymfom

Kritéria pro zařazení:

Promítání 1:

1. Pacientovi je v době podpisu informovaného souhlasu 14 až 70 let včetně.
2. Histologicky potvrzená diagnóza difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu (PMLBCL), velkobuněčného B-lymfomu transformovaného z folikulárního lymfomu (FL) nebo FL stupně 3a nebo 3b.
3. Dokumentace CD19 na místě na dominantní populaci rakovinných buněk.

4. Stav onemocnění by měl splňovat některý z níže uvedených stavů:

   1. Pacienti s předchozí autologní transplantací hematopoetických kmenových buněk (auto HSCT) mají relabující nebo progresivní onemocnění po transplantaci bez ohledu na linie systémové terapie.
   2. Pacienti bez předchozí HSCT mají relabující nebo progresivní onemocnění po alespoň 2 liniích systémové terapie, včetně anti-CD20 (shluk diferenciace 20) protilátky a antracyklinu.
5. Nemít dostupnou účinnou systémovou terapii, jak posoudil zkoušející.
6. Alespoň jedna měřitelná léze mimo CNS (centrální nervový systém) založená na Luganově klasifikaci pro lymfom.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Pacient je muž nebo žena.

10. Mužský pacient musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce, jak je podrobně popsáno v části 10.4 (Příloha 4) během léčebného období a po dobu nejméně 2 let po dávce PL001 a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

    Pacientky:

11. Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná (oddíl 10.4; Příloha 4), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v části 10.4 (Příloha 4).

    NEBO

    • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a po dobu nejméně 2 let po dávce PL001 řídit pokyny pro antikoncepci v části 10.4 (Příloha 4) a během tohoto období se zdrží darování vajíček.

12. Pacient/rodič/zákonný zástupce pacienta je schopen dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Promítání 2:

1. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2.
2. Výroba CAR-T je dokončena z nemobilizovaného produktu leukaferézy a je připravena k použití.
3. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu 2.

Kritéria vyloučení:

Promítání 1:

1. Chronická lymfocytární leukémie s Richterovou transformací.
2. Primární lymfom CNS. (vhodný je neprimární lymfom CNS s postižením CNS).
3. Primární nitrooční lymfom.
4. Předcházející terapie cílená na CD19, jako je CAR-T, Bi-specifické T-buňky aktivující (BiTE) nebo monoklonální protilátka.
5. Anamnéza rakovin (včetně myelodysplastického syndromu) jiných než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu), pokud neprobíhá onemocnění bez aktivní léčby po dobu alespoň 3 let.
6. Historie alogenní HSCT.
7. Autologní HSCT v anamnéze do 3 měsíců před udělením souhlasu.
8. Obdržel jakýkoli hodnocený produkt do 4 týdnů před udělením souhlasu.
9. Systémová protinádorová léčba do 3 týdnů před aferézou.

10. Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů, definované jako denní užívání >10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu, během 2 týdnů před leukaferézou.

    Příklady výjimek:

    • Nosní, oční, inhalační, intraartikulární a topické steroidní přípravky.
    • Krátkodobý systémový steroid pro léčbu alergických reakcí na léky, kontrastní látky nebo krevní transfuze.
    • Nízkodávková udržovací steroidní terapie pro jiné stavy (např. astma).
11. Použití dlouhodobě působícího a krátkodobě působícího myeloidního růstového faktoru během 2 týdnů, 5 dnů před leukaferézou, v daném pořadí.
12. Antithymocytární globulin byl přijat do 4 týdnů před udělením souhlasu.
13. Intratekální chemoterapie během 1 týdne před leukaferézou.

14. Neadekvátní funkce hlavních orgánů při screeningu, které byly definovány jako kterákoli z níže:

    1. absolutní počet neutrofilů (ANC) <500/ul
    2. Absolutní počet lymfocytů (ALC) <300/µL, s výjimkou leukemických buněk.
    3. Hemoglobin (Hb) <8,0 g/dl
    4. Počet krevních destiček <75 000/µl bez transfuzní podpory do 3 dnů
    5. Základní saturace O2 < 92 % pomocí pulzní oxymetrie na vzduchu v místnosti
    6. Významná onemocnění CNS, jako je demence, mrtvice, záchvaty při užívání antiepileptik
    7. Aspartátaminotransferáza (AST) >5 × horní hranice normy (ULN) a alaninaminotransferáza (ALT) >5 × ULN nebo celkový bilirubin >2 × ULN (kromě konstituční žloutenky)
    8. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce s úpravou nadváhy
    9. Významné srdeční onemocnění zahrnující mimo jiné: ejekční frakci levé komory (LVEF) < 50 %, QTc (korigovaný QT interval) > 480 ms na základě Fredericiina vzorce, klinicky významné arytmie, infarkt myokardu nebo nestabilní anginu pectoris v průběhu 3 měsíců před souhlasit.
15. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) definovaná jako detekovatelná HBV DNA (Pacienti s pozitivní centrální protilátkou proti hepatitidě B [HBcAb] musí souhlasit s pravidelným sledováním HBV DNA a anti-HBV profylaxí perorálními antivirotiky (jako je entekavir) je povinný až do návštěvy na konci studia.)
16. Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) definovaná jako pozitivní anti-HCV protilátka plus detekovatelná HCV RNA.
17. Pozitivní na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo lymfotropním virem T-buněk (HTLV).
18. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce (např. potřeba intravenózních terapeutických antibiotik, pozitivní hemokultura ≤ 72 hodin před aferézou).
19. Pacient má aktivní klinické známky a příznaky odpovídající COVID-19 (koronavirové onemocnění 2019), např. horečku, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únavu nebo potvrzenou infekci příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při přijetí .
20. Pacient, který měl těžký průběh COVID-19 (mimotělní membránová oxygenace [ECMO, mimotělní membránová oxygenace], mechanicky ventilovaná).
21. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta z důvodu leukaferézy, lymfodepleční chemoterapie nebo terapie CAR-T a očekávaných AE (nežádoucích příhod), podle názoru zkoušejícího.

Promítání 2:

1. Neadekvátní funkce hlavních orgánů při screeningu, které byly definovány jako kterákoli z níže:

   1. ANC <500/ul
   2. Hb <8,0 g/dl
   3. Počet krevních destiček <50 000/µL, bez podpory transfuze do 3 dnů
   4. Základní saturace O2 < 92 % pomocí pulzní oxymetrie na vzduchu v místnosti
   5. AST > 5 × ULN a ALT > 5 × ULN nebo celkový bilirubin > 2 × ULN (kromě konstituční žloutenky)
   6. Významná onemocnění CNS, jako je demence, mrtvice, záchvaty při užívání antiepileptik
   7. eGFR <60 ml/min podle výpočtu Cockcroft-Gaultova vzorce s úpravou nadváhy

2. Dlouhodobé užívání systémových kortikosteroidů, definované jako denní užívání >10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu.

   Příklady výjimek:

   • Nosní, oční, inhalační, intraartikulární a topické steroidní přípravky.
   • Krátkodobý systémový steroid pro léčbu alergických reakcí na léky, kontrastní látky nebo krevní transfuze.
   • Nízkodávková udržovací steroidní terapie pro jiné stavy (např. astma).
3. Použití dlouhodobě působícího a krátkodobě působícího myeloidního růstového faktoru během 12 dnů, resp. 2 dnů před léčbou lymfodeplece.
4. Nekontrolovaná akutní život ohrožující bakteriální, virová nebo plísňová infekce (např. potřeba intravenózních terapeutických antibiotik, hemokultura pozitivní ≤ 72 hodin před lymfodeplecí).
5. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta z důvodu lymfodepleční chemoterapie nebo terapie CAR-T a očekávaných AE, podle názoru zkoušejícího.