Fase 1/2 studie av CD19 kimær antigenreseptor T-celle (CD19 CAR-T) for residiverende eller refraktær B-celle lymfom

Inklusjonskriterier:

Screening 1:

1. Pasienten er 14 til 70 år, inklusive, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
2. Histologisk bekreftet diagnose av diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMLBCL), stort B-celle lymfom transformert fra follikulær lymfom (FL), eller grad 3a eller 3b FL.
3. Dokumentasjon på stedet av CD19 på den dominerende populasjonen av kreftceller.

4. Sykdomsstatus bør oppfylle ett av følgende:

   1. Pasienter med tidligere autolog-hematopoietisk stamcelletransplantasjon (auto HSCT) har residiverende eller progressiv sykdom etter transplantasjon uavhengig av systemisk terapi.
   2. Pasienter uten tidligere HSCT har residiverende eller progressiv sykdom etter minst 2 linjer med systemisk terapi, inkludert anti-CD20 (cluster of differentiation 20) antistoff og antracyklin.
5. Har ingen tilgjengelig effektiv systemisk terapi som bedømt av etterforskeren.
6. Minst én målbar ikke-CNS (sentralnervesystem) lesjon basert på Lugano-klassifisering for lymfom.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2.
8. Forventet levetid på minst 3 måneder.
9. Pasienten er mann eller kvinne.

10. En mannlig pasient må godta å bruke en svært effektiv prevensjon som beskrevet i avsnitt 10.4 (vedlegg 4) under behandlingsperioden og i minst 2 år etter dosen av PL001 og avstå fra å donere sæd i denne perioden.

    Kvinnelige pasienter:

11. En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (avsnitt 10.4; vedlegg 4), ikke ammer og minst ett av følgende forhold gjelder:

    • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i avsnitt 10.4 (vedlegg 4).

    ELLER

    • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen i avsnitt 10.4 (vedlegg 4) under behandlingsperioden og i minst 2 år etter dosen av PL001 og avstå fra å donere egg i denne perioden.

12. Pasientens/pasientens forelder/rettslige verge er i stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i informert samtykkeskjemaet (ICF) og i denne protokollen.

Screening 2:

1. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2.
2. CAR-T-produksjonen er fullført fra et ikke-mobilisert leukafereseprodukt og er klar til bruk.
3. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening 2.

Ekskluderingskriterier:

Screening 1:

1. Kronisk lymfatisk leukemi med Richters transformasjon.
2. Primært CNS lymfom. (Ikke-primært CNS-lymfom med CNS-involvering er kvalifisert).
3. Primært intraokulært lymfom.
4. Tidligere CD19-målrettet terapi, slik som CAR-T, Bi-specific T-cell engagers (BiTE) eller monoklonalt antistoff.
5. Anamnese med kreft (inkluderer myelodysplastisk syndrom) andre enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) med mindre sykdommen er fri uten aktiv behandling i minst 3 år.
6. Historie om allogen HSCT.
7. Anamnese med autolog HSCT innen 3 måneder før samtykke.
8. Mottok ethvert undersøkelsesprodukt innen 4 uker før samtykke.
9. Systemisk kreftbehandling innen 3 uker før aferese.

10. Langtidsbruk av systemiske kortikosteroider, definert som daglig bruk >10 mg prednisolon eller tilsvarende, innen 2 uker før leukaferese.

    Eksempler på unntak:

    • Nasal, oftalmisk, inhalert, intraartikulært og topisk steroidpreparat.
    • Kortvarig systemisk steroid for behandling av allergiske reaksjoner med medisin, kontrast eller blodoverføring.
    • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling for andre tilstander (f.eks. astma).
11. Bruk av langtidsvirkende og korttidsvirkende myeloid vekstfaktor innen henholdsvis 2 uker, 5 dager før leukaferese.
12. Mottok anti-tymocyttglobulin innen 4 uker før samtykke.
13. Intratekal kjemoterapi innen 1 uke før leukaferese.

14. Utilstrekkelige hovedorganfunksjoner ved screening, som ble definert som noen av nedenfor:

    1. absolutt nøytrofiltall (ANC) <500/µL
    2. Absolutt antall lymfocytter (ALC) <300/µL, unntatt leukemiceller.
    3. Hemoglobin (Hb) <8,0 g/dL
    4. Blodplateantall <75 000/µL uten transfusjonsstøtte innen 3 dager
    5. Baseline O2-metning <92 % ved pulsoksymetri på romluft
    6. Betydelige CNS-sykdommer som demens, større hjerneslag, anfall mens du er under antiepileptika
    7. Aspartataminotransferase (AST) >5 × øvre normalgrense (ULN) og alaninaminotransferase (ALT) >5 × ULN, eller total bilirubin >2 × ULN (unntatt konstitusjonell gulsott)
    8. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) <60 mL/min beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen med overvektsjustering
    9. Signifikant hjertesykdom inkludert, men ikke begrenset til: venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %, QTc (det korrigerte QT-intervallet) > 480 msek basert på Fredericias formel, klinisk signifikante arytmier, historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 3 måneder før å samtykke.
15. Aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon definert som påviselig HBV-DNA (pasienter med positivt anti-hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] må samtykke til regelmessig overvåking av HBV-DNA og anti-HBV-profylakse med oralt antiviralt middel (som entecavir) er obligatorisk frem til studiesluttbesøk.)
16. Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon definert som positivt anti-HCV-antistoff pluss påvisbart HCV-RNA.
17. Positiv for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller human T-celle lymfotropisk virus (HTLV).
18. Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon (f.eks. behov for intravenøse terapeutiske antibiotika, blodkultur positiv ≤72 timer før aferese).
19. Pasienten har aktive kliniske tegn og symptomer i samsvar med COVID-19 (koronavirussykdom 2019), f.eks. feber, tørrhoste, dyspné, sår hals, tretthet eller bekreftet infeksjon ved passende laboratorietest innen de siste 4 ukene før screening eller ved innleggelse .
20. Pasient som hadde et alvorlig forløp av COVID-19 (ekstrakorporal membranoksygenering [ECMO, ekstrakorporal membranoksygenering], mekanisk ventilert).
21. Enhver medisinsk tilstand som kan kompromittere pasientens sikkerhet på grunn av leukaferese, lymfodeplesjonskjemoterapi eller CAR-T-terapi og forventede AE ​​(bivirkninger), ifølge etterforskerens mening.

Screening 2:

1. Utilstrekkelige hovedorganfunksjoner ved screening som ble definert som noen av nedenfor:

   1. ANC <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Blodplateantall <50 000/µL, uten transfusjonsstøtte innen 3 dager
   4. Baseline O2-metning <92 % ved pulsoksymetri på romluft
   5. AST >5 × ULN og ALT>5 × ULN, eller total bilirubin >2 × ULN (unntatt konstitusjonell gulsott)
   6. Betydelige CNS-sykdommer som demens, større hjerneslag, anfall mens du er under antiepileptika
   7. eGFR <60 mL/min beregnet med Cockcroft-Gault-formelen med justering av overvekt

2. Langtidsbruk av systemiske kortikosteroider, definert som daglig bruk >10 mg prednisolon eller tilsvarende.

   Eksempler på unntak:

   • Nasal, oftalmisk, inhalert, intraartikulært og topisk steroidpreparat.
   • Kortvarig systemisk steroid for behandling av allergiske reaksjoner med medisin, kontrast eller blodoverføring.
   • Lavdose vedlikeholdssteroidbehandling for andre tilstander (f.eks. astma).
3. Bruk av langtidsvirkende og korttidsvirkende myeloid vekstfaktor innen henholdsvis 12 dager, 2 dager før lymfodeplesjonsbehandling.
4. Ukontrollert akutt livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjon (f.eks. behov for intravenøse terapeutiske antibiotika, blodkultur positiv ≤72 timer før lymfodeplesjon).
5. Enhver medisinsk tilstand som kan kompromittere pasientens sikkerhet på grunn av lymfodeplesjonskjemoterapi eller CAR-T-terapi og forventede bivirkninger, ifølge etterforskerens mening.