Studio di fase 1/2 sulla cellula T del recettore dell'antigene chimerico CD19 (CD19 CAR-T) per linfoma a cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

Proiezione 1:

1. Il paziente ha dai 14 ai 70 anni inclusi al momento della firma del consenso informato.
2. Diagnosi istologicamente confermata di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B (PMLBCL), linfoma a grandi cellule B trasformato da linfoma follicolare (FL) o FL di grado 3a o 3b.
3. Documentazione in loco di CD19 sulla popolazione dominante di cellule tumorali.

4. Lo stato della malattia deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

   1. I pazienti con precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe (autoHSCT) hanno avuto una recidiva o una progressione della malattia dopo il trapianto, indipendentemente dalle linee di terapia sistemica.
   2. Pazienti senza precedente HSCT hanno recidiva o progressione della malattia dopo almeno 2 linee di terapia sistemica, inclusi anticorpi anti-CD20 (cluster di differenziazione 20) e antraciclina.
5. Non disporre di una terapia sistemica efficace disponibile secondo il giudizio dello sperimentatore.
6. Almeno una lesione misurabile non del SNC (sistema nervoso centrale) basata sulla classificazione di Lugano per il linfoma.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Il paziente è maschio o femmina.

10. Un paziente maschio deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace come dettagliato nella Sezione 10.4 (Appendice 4) durante il periodo di trattamento e per almeno 2 anni dopo la dose di PL001 e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

    Pazienti di sesso femminile:

11. Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta (Sezione 10.4; Appendice 4), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nella Sezione 10.4 (Appendice 4).

    O

    • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nella Sezione 10.4 (Appendice 4) durante il periodo di trattamento e per almeno 2 anni dopo la dose di PL001 e di astenersi dal donare ovuli durante questo periodo.

12. Il genitore/tutore legale del paziente/paziente è in grado di fornire il consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.

Proiezione 2:

1. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2.
2. La produzione di CAR-T è completata da un prodotto di leucaferesi non mobilizzato ed è pronta per l'uso.
3. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening 2.

Criteri di esclusione:

Proiezione 1:

1. Leucemia linfatica cronica con trasformazione di Richter.
2. Linfoma primitivo del SNC. (Il linfoma del SNC non primario con interessamento del SNC è ammissibile).
3. Linfoma intraoculare primitivo.
4. Precedente terapia mirata al CD19, come CAR-T, Bi-specific T-cell engagement (BiTE) o anticorpo monoclonale.
5. Storia di tumori (inclusa la sindrome mielodisplastica) diversi dal cancro della pelle non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. Cervice, vescica, seno) a meno che non siano liberi da malattia senza trattamento attivo da almeno 3 anni.
6. Storia di trapianto allogenico.
7. Storia di trapianto autologo entro 3 mesi prima del consenso.
8. - Ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima del consenso.
9. Terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane prima dell'aferesi.

10. Uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici, definito come uso quotidiano >10 mg di prednisolone o equivalente, entro 2 settimane prima della leucaferesi.

    Esempi di eccezione:

    • Preparazione steroidea nasale, oftalmica, inalatoria, intrarticolare e topica.
    • Steroide sistemico a breve termine per la gestione delle reazioni allergiche a farmaci, mezzi di contrasto o trasfusioni di sangue.
    • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio per altre condizioni (ad es. asma).
11. Uso del fattore di crescita mieloide ad azione prolungata e ad azione breve entro 2 settimane, 5 giorni prima della leucaferesi, rispettivamente.
12. Ricevuto globulina anti-timocita entro 4 settimane prima del consenso.
13. Chemioterapia intratecale entro 1 settimana prima della leucaferesi.

14. Funzioni degli organi principali inadeguate allo screening, che sono state definite come una delle seguenti:

    1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) <500/µL
    2. Conta assoluta dei linfociti (ALC) <300/µL, escluse le cellule leucemiche.
    3. Emoglobina (Hb) <8,0 g/dL
    4. Conta piastrinica <75.000/µL senza supporto trasfusionale entro 3 giorni
    5. Saturazione di O2 al basale <92% mediante pulsossimetria in aria ambiente
    6. Malattie significative del sistema nervoso centrale come demenza, ictus maggiore, convulsioni durante l'assunzione di farmaci antiepilettici
    7. Aspartato aminotransferasi (AST) >5 × limite superiore della norma (ULN) e alanina aminotransferasi (ALT) >5 × ULN, o bilirubina totale >2 × ULN (ad eccezione dell'ittero costituzionale)
    8. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) <60 mL/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault con aggiustamento per sovrappeso
    9. Malattia cardiaca significativa inclusa ma non limitata a: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%, QTc (l'intervallo QT corretto) > 480 msec in base alla formula di Fredericia, aritmie clinicamente significative, anamnesi di infarto del miocardio o angina instabile nei 3 mesi precedenti consentire.
15. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) definita come HBV DNA rilevabile (i pazienti con anticorpo anti-epatite B core [HBcAb] devono acconsentire al monitoraggio regolare dell'HBV DNA e alla profilassi anti-HBV con agenti antivirali orali (come entecavir) è obbligatorio fino alla visita di fine studio.)
16. Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) definita come anticorpo anti-HCV positivo più HCV RNA rilevabile.
17. Positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus linfotropico delle cellule T umane (HTLV).
18. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita (ad esempio, necessità di antibiotici terapeutici per via endovenosa, emocoltura positiva ≤72 ore prima dell'aferesi).
19. Il paziente presenta segni e sintomi clinici attivi coerenti con COVID-19 (malattia da coronavirus 2019), ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero .
20. Paziente con decorso grave di COVID-19 (ossigenazione extracorporea a membrana [ECMO, ossigenazione extracorporea a membrana], ventilato meccanicamente).
21. Qualsiasi condizione medica che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente a causa di leucaferesi, chemioterapia di linfodeplezione o terapia CAR-T e eventi avversi previsti (eventi avversi), secondo l'opinione dello sperimentatore.

Proiezione 2:

1. Funzioni degli organi principali inadeguate allo screening che sono state definite come una delle seguenti:

   1. CAN <500/μL
   2. Hb<8,0 g/dL
   3. Conta piastrinica <50.000/µL, senza supporto trasfusionale entro 3 giorni
   4. Saturazione di O2 al basale <92% mediante pulsossimetria in aria ambiente
   5. AST >5 × ULN e ALT >5 × ULN, o bilirubina totale >2 × ULN (ad eccezione dell'ittero costituzionale)
   6. Malattie significative del sistema nervoso centrale come demenza, ictus maggiore, convulsioni durante l'assunzione di farmaci antiepilettici
   7. eGFR <60 ml/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault con aggiustamento per sovrappeso

2. Uso a lungo termine di corticosteroidi sistemici, definito come uso quotidiano >10 mg di prednisolone o equivalente.

   Esempi di eccezione:

   • Preparazione steroidea nasale, oftalmica, inalatoria, intrarticolare e topica.
   • Steroide sistemico a breve termine per la gestione delle reazioni allergiche a farmaci, mezzi di contrasto o trasfusioni di sangue.
   • Terapia steroidea di mantenimento a basso dosaggio per altre condizioni (ad es. asma).
3. Uso del fattore di crescita mieloide ad azione prolungata e ad azione breve entro 12 giorni, 2 giorni prima della terapia di linfodeplezione, rispettivamente.
4. Infezione batterica, virale o fungina acuta incontrollata pericolosa per la vita (ad es. necessità di antibiotici terapeutici per via endovenosa, emocoltura positiva ≤72 ore prima della linfodeplezione).
5. Qualsiasi condizione medica che potrebbe compromettere la sicurezza del paziente a causa della chemioterapia di linfodeplezione o della terapia CAR-T e di eventi avversi previsti, secondo l'opinione dello sperimentatore.