Estudio de fase 1/2 del receptor de antígeno quimérico CD19 de células T (CD19 CAR-T) para el linfoma de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Proyección 1:

1. El paciente tiene de 14 a 70 años de edad, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células B grandes mediastínico primario (PMLBCL), linfoma de células B grandes transformado a partir de linfoma folicular (FL), o FL de grado 3a o 3b.
3. Documentación in situ de CD19 en la población dominante de células cancerosas.

4. El estado de la enfermedad debe cumplir cualquiera de los siguientes:

   1. Los pacientes con trasplante autólogo-hematopoyético previo de células madre (HSCT automático) tienen enfermedad recidivante o progresiva después del trasplante, independientemente de las líneas de terapia sistémica.
   2. Los pacientes sin HSCT previo tienen enfermedad recidivante o progresiva después de al menos 2 líneas de tratamiento sistémico, incluidos anticuerpos anti-CD20 (grupo de diferenciación 20) y antraciclina.
5. No tener una terapia sistémica efectiva disponible según lo juzgado por el Investigador.
6. Al menos una lesión medible fuera del SNC (sistema nervioso central) según la clasificación de Lugano para el linfoma.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. El paciente es hombre o mujer.

10. Un paciente masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo como se detalla en la Sección 10.4 (Apéndice 4) durante el período de tratamiento y durante al menos 2 años después de la dosis de PL001 y abstenerse de donar esperma durante este período.

    Pacientes mujeres:

11. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada (Sección 10.4; Apéndice 4), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en la Sección 10.4 (Apéndice 4).

    O

    • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva de la Sección 10.4 (Apéndice 4) durante el período de tratamiento y durante al menos 2 años después de la dosis de PL001 y abstenerse de donar óvulos durante este período.

12. El paciente/padre/tutor legal del paciente es capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.

Proyección 2:

1. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
2. La fabricación de CAR-T se completa a partir de un producto de leucoaféresis no movilizado y está listo para usar.
3. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección 2.

Criterio de exclusión:

Proyección 1:

1. Leucemia linfocítica crónica con transformación de Richter.
2. Linfoma primario del SNC. (El linfoma del SNC no primario con afectación del SNC es elegible).
3. Linfoma intraocular primario.
4. Terapia dirigida previa a CD19, como CAR-T, activadores de células T biespecíficas (BiTE) o anticuerpos monoclonales.
5. Historial de cánceres (incluye síndrome mielodisplásico) que no sean cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej., cuello uterino, vejiga, mama) a menos que esté libre de enfermedad sin tratamiento activo durante al menos 3 años.
6. Antecedentes de TCMH alogénico.
7. Antecedentes de HSCT autólogo dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento.
8. Recibió cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al consentimiento.
9. Terapia anticancerosa sistémica dentro de las 3 semanas previas a la aféresis.

10. Uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos, definido como uso diario >10 mg de prednisolona o equivalente, dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis.

    Ejemplos de excepciones:

    • Preparación de esteroides nasales, oftálmicos, inhalados, intraarticulares y tópicos.
    • Esteroide sistémico a corto plazo para el manejo de reacciones alérgicas a medicamentos, contrastes o transfusiones de sangre.
    • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas para otras afecciones (p. ej., asma).
11. Uso de factor de crecimiento mieloide de acción prolongada y de acción corta dentro de las 2 semanas, 5 días antes de la leucoaféresis, respectivamente.
12. Recibió globulina antitimocito dentro de las 4 semanas anteriores al consentimiento.
13. Quimioterapia intratecal dentro de la semana anterior a la leucoféresis.

14. Funciones inadecuadas de los órganos principales en la selección, que se definieron como cualquiera de las siguientes:

    1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500/µL
    2. Recuento absoluto de linfocitos (ALC) <300/µL, excluidas las células leucémicas.
    3. Hemoglobina (Hb) <8,0 g/dL
    4. Recuento de plaquetas <75 000/µL sin soporte transfusional dentro de los 3 días
    5. Saturación de O2 basal <92% por pulsioximetría en aire ambiente
    6. Enfermedades significativas del SNC, como demencia, accidente cerebrovascular importante, convulsiones mientras se toma un medicamento antiepiléptico
    7. Aspartato aminotransferasa (AST) >5 × límite superior normal (ULN) y alanina aminotransferasa (ALT) >5 × ULN, o bilirrubina total >2 × ULN (excepto ictericia constitucional)
    8. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <60 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault con ajuste por sobrepeso
    9. Enfermedad cardiaca significativa que incluye pero no se limita a: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, QTc (el intervalo QT corregido) > 480 ms según la fórmula de Fredericia, arritmias clínicamente significativas, antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 3 meses anteriores consentir.
15. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) definida como ADN del VHB detectable (los pacientes con anticuerpo central anti-hepatitis B positivo [HBcAb] deben dar su consentimiento para el control regular del ADN del VHB y la profilaxis anti-VHB con un agente antiviral oral (como entecavir) es obligatorio hasta la visita de fin de estudios).
16. Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) definida como anticuerpos anti-VHC positivos más ARN del VHC detectable.
17. Positivo para infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV).
18. Infección bacteriana, viral o fúngica aguda potencialmente mortal no controlada (p. ej., la necesidad de antibióticos terapéuticos intravenosos, cultivo de sangre positivo ≤ 72 horas antes de la aféresis).
19. El paciente tiene signos y síntomas clínicos activos consistentes con COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), por ejemplo, fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga o infección confirmada por prueba de laboratorio apropiada dentro de las últimas 4 semanas antes de la selección o al ingreso .
20. Paciente que tuvo un curso severo de COVID-19 (oxigenación por membrana extracorpórea [ECMO, extracorpórea oxigenación por membrana], ventilado mecánicamente).
21. Cualquier condición médica que pueda comprometer la seguridad del paciente debido a la leucaféresis, la quimioterapia de reducción de linfocitos o la terapia CAR-T y los EA anticipados (eventos adversos), según la opinión del investigador.

Proyección 2:

1. Funciones inadecuadas de los órganos principales en la selección que se definieron como cualquiera de las siguientes:

   1. RAN <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Recuento de plaquetas <50 000/µL, sin soporte transfusional dentro de los 3 días
   4. Saturación de O2 basal <92% por pulsioximetría en aire ambiente
   5. AST >5 × LSN y ALT>5 × LSN, o bilirrubina total >2 × LSN (excepto ictericia constitucional)
   6. Enfermedades significativas del SNC, como demencia, accidente cerebrovascular importante, convulsiones mientras se toma un medicamento antiepiléptico
   7. eGFR <60 mL/min calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault con ajuste de sobrepeso

2. Uso a largo plazo de corticosteroides sistémicos, definido como uso diario >10 mg de prednisolona o equivalente.

   Ejemplos de excepciones:

   • Preparación de esteroides nasales, oftálmicos, inhalados, intraarticulares y tópicos.
   • Esteroide sistémico a corto plazo para el manejo de reacciones alérgicas a medicamentos, contrastes o transfusiones de sangre.
   • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas para otras afecciones (p. ej., asma).
3. Uso de factor de crecimiento mieloide de acción prolongada y de acción corta dentro de los 12 días, 2 días antes de la terapia de depleción de linfocitos, respectivamente.
4. Infección bacteriana, viral o fúngica aguda potencialmente mortal no controlada (p. ej., la necesidad de antibióticos terapéuticos intravenosos, hemocultivo positivo ≤ 72 horas antes de la depleción de linfocitos).
5. Cualquier condición médica que pueda comprometer la seguridad del paciente debido a la quimioterapia de eliminación de linfocitos o la terapia CAR-T y los eventos adversos anticipados, según la opinión del investigador.