Étude de phase 1/2 sur les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique CD19 (CD19 CAR-T) pour le lymphome à cellules B récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

Projection 1 :

1. Le patient est âgé de 14 à 70 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
2. Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMLBCL), de lymphome à grandes cellules B transformé à partir d'un lymphome folliculaire (LF) ou d'un LF de grade 3a ou 3b.
3. Documentation in situ du CD19 sur la population dominante des cellules cancéreuses.

4. L'état de la maladie doit répondre à l'un des critères ci-dessous :

   1. Les patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (auto GCSH) ont une maladie en rechute ou progressive après la greffe, quelles que soient les lignes de traitement systémique.
   2. Les patients sans GCSH antérieur ont une maladie en rechute ou progressive après au moins 2 lignes de traitement systémique, y compris un anticorps anti-CD20 (groupe de différenciation 20) et une anthracycline.
5. Ne pas avoir de thérapie systémique efficace disponible, à en juger par l'investigateur.
6. Au moins une lésion non mesurable du SNC (système nerveux central) basée sur la classification de Lugano pour le lymphome.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
8. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
9. Le patient est un homme ou une femme.

10. Un patient de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace telle que détaillée à la section 10.4 (annexe 4) pendant la période de traitement et pendant au moins 2 ans après la dose de PL001 et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

    Patientes :

11. Une patiente est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (section 10.4 ; annexe 4), si elle n'allaite pas et si au moins l'une des conditions suivantes s'applique :

    • N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à la section 10.4 (annexe 4).

    OU

    • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de la Section 10.4 (Annexe 4) pendant la période de traitement et pendant au moins 2 ans après la dose de PL001 et s'abstient de donner des ovules pendant cette période.

12. Le parent/tuteur légal du patient/patient est capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.

Projection 2 :

1. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
2. La fabrication du CAR-T est réalisée à partir d'un produit de leucaphérèse non mobilisé et est prêt à l'emploi.
3. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage 2.

Critère d'exclusion:

Projection 1 :

1. Leucémie lymphoïde chronique avec transformation de Richter.
2. Lymphome primitif du SNC. (Le lymphome non primitif du SNC avec atteinte du SNC est éligible).
3. Lymphome intra-oculaire primitif.
4. Traitement antérieur ciblé CD19, tel que CAR-T, engageurs de lymphocytes T bi-spécifiques (BiTE) ou anticorps monoclonal.
5. Antécédents de cancers (y compris le syndrome myélodysplasique) autres que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par exemple, col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il n'y ait pas de maladie sans traitement actif depuis au moins 3 ans.
6. Antécédents de GCSH allogénique.
7. Antécédents de GCSH autologue dans les 3 mois précédant le consentement.
8. A reçu tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant le consentement.
9. Traitement anticancéreux systémique dans les 3 semaines précédant l'aphérèse.

10. Utilisation à long terme de corticostéroïdes systémiques, définie comme une utilisation quotidienne > 10 mg de prednisolone ou équivalent, dans les 2 semaines précédant la leucaphérèse.

    Exemples d'exception :

    • Préparation stéroïdienne nasale, ophtalmique, inhalée, intra-articulaire et topique.
    • Stéroïde systémique à court terme pour la gestion des réactions allergiques aux médicaments, aux produits de contraste ou aux transfusions sanguines.
    • Stéroïdothérapie d'entretien à faible dose pour d'autres affections (par exemple, l'asthme).
11. Utilisation d'un facteur de croissance myéloïde à action prolongée et à action brève dans les 2 semaines, 5 jours avant la leucaphérèse, respectivement.
12. A reçu de la globuline anti-thymocyte dans les 4 semaines précédant le consentement.
13. Chimiothérapie intrathécale dans la semaine précédant la leucaphérèse.

14. Fonctions d'organes majeurs inadéquates lors du dépistage, qui ont été définies comme l'une des suivantes :

    1. nombre absolu de neutrophiles (ANC) <500/µL
    2. Nombre absolu de lymphocytes (ALC) <300/µL, à l'exclusion des cellules leucémiques.
    3. Hémoglobine (Hb) <8,0 g/dL
    4. Numération plaquettaire <75 000/µL sans soutien transfusionnel dans les 3 jours
    5. Saturation en O2 de base <92 % par oxymétrie de pouls à l'air ambiant
    6. Maladies importantes du SNC telles que démence, accident vasculaire cérébral majeur, convulsions sous traitement antiépileptique
    7. Aspartate aminotransférase (AST) > 5 × limite supérieure de la normale (LSN) et alanine aminotransférase (ALT) > 5 × LSN, ou bilirubine totale > 2 × LSN (sauf en cas d'ictère constitutionnel)
    8. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 60 mL/min tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault avec ajustement en cas de surpoids
    9. Maladie cardiaque importante, y compris, mais sans s'y limiter : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, QTc (l'intervalle QT corrigé) > 480 msec selon la formule de Fredericia, arythmies cliniquement significatives, antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 3 mois précédant consentir.
15. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) définie comme un ADN du VHB détectable (les patients avec un anticorps anti-hépatite B positif [HBcAb] doivent consentir à une surveillance régulière de l'ADN du VHB et à une prophylaxie anti-VHB avec un agent antiviral oral (tel que l'entécavir) est obligatoire jusqu'à la visite de fin d'étude.)
16. Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) définie comme un anticorps anti-VHC positif plus un ARN du VHC détectable.
17. Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus lymphotrope des cellules T humaines (HTLV).
18. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée potentiellement mortelle (par exemple, nécessité d'antibiotiques thérapeutiques par voie intraveineuse, hémoculture positive ≤ 72 heures avant l'aphérèse).
19. Le patient présente des signes et symptômes cliniques actifs compatibles avec la COVID-19 (maladie à coronavirus 2019), par exemple fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines avant le dépistage ou à l'admission .
20. Patient ayant eu une évolution sévère du COVID-19 (oxygénation par membrane extracorporelle [ECMO, oxygénation par membrane extracorporelle], ventilée mécaniquement).
21. Toute condition médicale qui pourrait compromettre la sécurité du patient en raison d'une leucaphérèse, d'une chimiothérapie de lymphodéplétion ou d'une thérapie CAR-T et des EI anticipés (événements indésirables), selon l'avis de l'investigateur.

Projection 2 :

1. Fonctions inadéquates des principaux organes lors du dépistage, définies comme l'une des suivantes :

   1. NAN <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Numération plaquettaire <50 000/µL, sans soutien transfusionnel dans les 3 jours
   4. Saturation en O2 de base <92 % par oxymétrie de pouls à l'air ambiant
   5. AST> 5 × LSN et ALT> 5 × LSN, ou bilirubine totale> 2 × LSN (sauf pour l'ictère constitutionnel)
   6. Maladies importantes du SNC telles que démence, accident vasculaire cérébral majeur, convulsions sous traitement antiépileptique
   7. eGFR <60 mL/min tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault avec ajustement en surpoids

2. Utilisation à long terme de corticostéroïdes systémiques, définie comme une utilisation quotidienne > 10 mg de prednisolone ou équivalent.

   Exemples d'exception :

   • Préparation stéroïdienne nasale, ophtalmique, inhalée, intra-articulaire et topique.
   • Stéroïde systémique à court terme pour la gestion des réactions allergiques aux médicaments, aux produits de contraste ou aux transfusions sanguines.
   • Stéroïdothérapie d'entretien à faible dose pour d'autres affections (par exemple, l'asthme).
3. Utilisation du facteur de croissance myéloïde à longue durée d'action et à courte durée d'action dans les 12 jours, 2 jours avant le traitement de lymphodéplétion, respectivement.
4. Infection bactérienne, virale ou fongique aiguë non contrôlée potentiellement mortelle (par exemple, besoin d'antibiotiques thérapeutiques par voie intraveineuse, hémoculture positive ≤ 72 heures avant la lymphodéplétion).
5. Toute condition médicale qui pourrait compromettre la sécurité du patient en raison d'une chimiothérapie de lymphodéplétion ou d'une thérapie CAR-T et des EI anticipés, selon l'avis de l'investigateur.