Estudo de fase 1/2 da célula T do receptor de antígeno quimérico CD19 (CD19 CAR-T) para linfoma de células B recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

Triagem 1:

1. O paciente tem 14 a 70 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma mediastinal primário de grandes células B (PMLBCL), linfoma de grandes células B transformado de linfoma folicular (FL) ou grau 3a ou 3b FL.
3. Documentação no local de CD19 na população dominante de células cancerígenas.

4. O status da doença deve atender a qualquer um dos itens abaixo:

   1. Pacientes com transplante autólogo-hematopoiético de células-tronco (auto HSCT) têm doença recidivante ou progressiva após o transplante, independentemente das linhas de terapia sistêmica.
   2. Pacientes sem TCTH prévio têm doença recidivante ou progressiva após pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica, incluindo anticorpo anti-CD20 (cluster de diferenciação 20) e antraciclina.
5. Não há terapia sistêmica eficaz disponível, conforme julgado pelo investigador.
6. Pelo menos uma lesão mensurável fora do SNC (sistema nervoso central) com base na classificação de Lugano para linfoma.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
8. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
9. O paciente é homem ou mulher.

10. Um paciente do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo altamente eficaz conforme detalhado na Seção 10.4 (Apêndice 4) durante o período de tratamento e por pelo menos 2 anos após a dose de PL001 e abster-se de doar esperma durante este período.

    Pacientes do sexo feminino:

11. Uma paciente do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (Seção 10.4; Apêndice 4), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido na Seção 10.4 (Apêndice 4).

    OU

    • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas na Seção 10.4 (Apêndice 4) durante o período de tratamento e por pelo menos 2 anos após a dose de PL001 e abster-se de doar óvulos durante este período.

12. O paciente/pai do paciente/responsável legal é capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.

Triagem 2:

1. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
2. A fabricação do CAR-T é concluída a partir de um produto de leucaférese não mobilizado e está pronto para uso.
3. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na Triagem 2.

Critério de exclusão:

Triagem 1:

1. Leucemia linfocítica crônica com transformação de Richter.
2. Linfoma primário do SNC. (Linfoma não primário do SNC com envolvimento do SNC é elegível).
3. Linfoma intra-ocular primário.
4. Terapia direcionada a CD19 anterior, como CAR-T, acopladores de células T bi-específicos (BiTE) ou anticorpo monoclonal.
5. História de cânceres (inclui síndrome mielodisplásica) exceto câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (por exemplo, colo do útero, bexiga, mama), a menos que esteja livre de doença sem tratamento ativo por pelo menos 3 anos.
6. História do TCTH alogênico.
7. História de TCTH autólogo dentro de 3 meses antes do consentimento.
8. Recebeu qualquer produto experimental dentro de 4 semanas antes do consentimento.
9. Terapia anticancerígena sistêmica dentro de 3 semanas antes da aférese.

10. Uso prolongado de corticosteroides sistêmicos, definido como uso diário >10 mg de prednisolona ou equivalente, dentro de 2 semanas antes da leucaférese.

    Exemplos de exceção:

    • Preparação nasal, oftálmica, inalatória, intra-articular e esteroide tópico.
    • Esteróide sistêmico de curto prazo para administração de reações alérgicas a drogas, contraste ou transfusão de sangue.
    • Terapia de manutenção com baixa dose de esteróides para outras condições (por exemplo, asma).
11. Uso de fator de crescimento mielóide de ação prolongada e de ação curta dentro de 2 semanas, 5 dias antes da leucaférese, respectivamente.
12. Recebeu globulina anti-timócito dentro de 4 semanas antes do consentimento.
13. Quimioterapia intratecal dentro de 1 semana antes da leucaférese.

14. Funções inadequadas dos principais órgãos na Triagem, que foram definidas como qualquer uma das abaixo:

    1. contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <500/µL
    2. Contagem absoluta de linfócitos (ALC) <300/µL, excluindo células leucêmicas.
    3. Hemoglobina (Hb) <8,0 g/dL
    4. Contagem de plaquetas <75.000/µL sem suporte transfusional em 3 dias
    5. Saturação basal de O2 <92% por oximetria de pulso em ar ambiente
    6. Doenças significativas do SNC, como demência, acidente vascular cerebral grave, convulsão durante o uso de drogas antiepilépticas
    7. Aspartato aminotransferase (AST) >5 × limite superior do normal (LSN) e alanina aminotransferase (ALT) >5 × LSN, ou bilirrubina total >2 × LSN (exceto para icterícia constitucional)
    8. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <60 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault com ajuste de excesso de peso
    9. Doença cardíaca significativa, incluindo, entre outros: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) <50%, QTc (o intervalo QT corrigido) > 480 ms com base na fórmula de Fredericia, arritmias clinicamente significativas, história de infarto do miocárdio ou angina instável nos 3 meses anteriores consentir.
15. Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) definida como HBV DNA detectável (pacientes com anticorpo anti-hepatite B core positivo [HBcAb] devem consentir com o monitoramento regular do HBV DNA e profilaxia anti-HBV com agente antiviral oral (como entecavir) é obrigatório até a visita de fim de estudo.)
16. Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) definida como anticorpo anti-HCV positivo mais HCV RNA detectável.
17. Positivo para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou pelo vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV).
18. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (por exemplo, necessidade de antibióticos terapêuticos intravenosos, hemocultura positiva ≤72 horas antes da aférese).
19. O paciente tem sinais e sintomas clínicos ativos consistentes com COVID-19 (doença de coronavírus 2019), por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão .
20. Paciente que teve curso grave de COVID-19 (oxigenação por membrana extracorpórea [ECMO, oxigenação por membrana extracorpórea], ventilado mecanicamente).
21. Qualquer condição médica que possa comprometer a segurança do paciente devido à leucaferese, quimioterapia de linfodepleção ou terapia CAR-T e EAs antecipados (eventos adversos), de acordo com a opinião do investigador.

Triagem 2:

1. Funções inadequadas dos principais órgãos na Triagem, definidas como qualquer uma das abaixo:

   1. CAN <500/µL
   2. Hb <8,0 g/dL
   3. Contagem de plaquetas <50.000/µL, sem suporte transfusional em 3 dias
   4. Saturação basal de O2 <92% por oximetria de pulso em ar ambiente
   5. AST >5 × LSN e ALT>5 × LSN, ou bilirrubina total >2 × LSN (exceto para icterícia constitucional)
   6. Doenças significativas do SNC, como demência, acidente vascular cerebral grave, convulsão durante o uso de drogas antiepilépticas
   7. eGFR <60 mL/min calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault com ajuste de excesso de peso

2. Uso prolongado de corticosteroides sistêmicos, definido como uso diário >10 mg de prednisolona ou equivalente.

   Exemplos de exceção:

   • Preparação nasal, oftálmica, inalatória, intra-articular e esteroide tópico.
   • Esteróide sistêmico de curto prazo para administração de reações alérgicas a drogas, contraste ou transfusão de sangue.
   • Terapia de manutenção com baixa dose de esteróides para outras condições (por exemplo, asma).
3. Uso de fator de crescimento mielóide de ação prolongada e ação curta dentro de 12 dias, 2 dias antes da terapia de linfodepleção, respectivamente.
4. Infecção bacteriana, viral ou fúngica aguda não controlada com risco de vida (por exemplo, necessidade de antibióticos terapêuticos intravenosos, hemocultura positiva ≤72 horas antes da linfodepleção).
5. Qualquer condição médica que possa comprometer a segurança do paciente devido à quimioterapia de linfodepleção ou terapia CAR-T e EAs antecipados, de acordo com a opinião do Investigador.