TTI-622 ja TTI-621 yhdessä pembrolitsumabin kanssa uusiutuneen tai refraktaarisen diffuusin suuren B-solulymfooman hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä >= 18 vuotta

• Dokumentoitu CD20+ kypsä B-solukasvain Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen (Swerdlow et al., 2016) mukaan joksikin seuraavista:

  • Diffuusi suurten B-solujen lymfooma, jota ei ole muuten määritelty (NOS), mukaan lukien

    • Muuntunut lymfooma
    • Richterin muodonmuutos
    • Sukukeskuksen B-solutyyppi
    • Aktivoitu B-solutyyppi
  • Korkea-asteen B-solulymfooma (HGBCL), NOS
  • Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma
  • Potilaat, joilla on "kaksois- tai kolminkertainen osuma" diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL) (teknisesti HGBCL, MYC ja BCL2 ja/tai BCL6 uudelleenjärjestelyt)
  • Follikulaarinen lymfooma 3B
  • T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solulymfooma
  • Suuri B-solulymfooma, jossa on IRF4-uudelleenjärjestely
  • Ensisijainen ihon DLBCL, jalkatyyppi
  • Epstein-Barr-virus (EBV) -positiivinen DLBCL, NOS
  • DLBCL liittyy krooniseen tulehdukseen
  • Suonensisäinen suurten B-solujen lymfooma
  • ALK-positiivinen suurten B-solujen lymfooma
• Uusiutunut, etenevä ja/tai refraktaarinen sairaus (Cheson et al., 2007) monoklonaalisella anti-CD20-vasta-aineella (esim. rituksimabilla) hoidon jälkeen yhdessä kemoterapian kanssa

• Mitattavissa oleva sairaus, kuten alla on määritelty:

  • Fluorodeoksiglukoosia (FDG) innokas lymfoomat: Mitattavissa oleva sairaus tietokonetomografialla (CT) (tai magneettikuvauksella [MRI]), johon liittyy vähintään 2 selvästi rajattua vauriota/solmuketta, joiden pitkä akseli on > 1,5 cm ja lyhyt akseli > 1,0 cm (tai yksi selkeästi rajattu leesio/solmu, jonka pitkä akseli on > 2,0 cm ja lyhyt akseli >= 1,0 cm) JA FDG-positroniemissiotomografia (PET), joka osoittaa positiivisen vaurion/leesion, joka on yhteensopiva CT:n (tai MRI:n) määrittämien anatomisten kasvainkohtien kanssa
  • FDG-nonavid-lymfoomat: Mitattavissa oleva sairaus CT-kuvauksella (tai MRI-skannauksella), johon liittyy vähintään 2 selvästi rajattua vauriota/solmuketta, joiden pitkä akseli on > 1,5 cm ja lyhyt akseli > 1,0 cm tai 1 selvästi rajattu leesio/solmu, jolla on pitkä akseli > 2,0 cm ja lyhyt akseli >= 1,0 cm.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0 tai 1
• >= 4 viikkoa viimeisestä anti-CD20-kohdistushoidon annoksesta
• >= 12 viikkoa kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-soluterapian jälkeen
• Kaikkien aiemmasta hoidosta johtuvien haittatapahtumien ratkaiseminen =< asteen 1 tai lähtötason HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia. Hoitoa tai hormonikorvaushoitoa vaativat potilaat, joiden hormonitoimintaan liittyvät haittatapahtumat (AE) aste = < 2, voivat olla kelvollisia
• Jos saat glukokortikoidihoitoa seulonnassa, hoitoa on vähennettävä ja annettava enintään 10 mg päivässä rekisteröintiä edeltäneiden 14 päivän aikana.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 500/mm^3; Kasvutekijätuki sallittu luuytimen vaikutuksen yhteydessä (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä >= 200/mm^3 (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mm^3 (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini >= 8,0 g/dl (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) / aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin protrombiiniaika (PT) tai PTT on sisällä antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttinen alue (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se johdu Gilbertin taudista (suora bilirubiini [bili] = < ULN) (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattitransaminaasi (AST/seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGOT]) ja alaniinitransaminaasi (ALT/seerumin glutamiini-oksaloetikkahappotransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (saatu = < 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Laskettu kreatiniinipuhdistuma >=30 ml/min käyttäen Cockcroft-Gault-kaavaa (saatu =< 7 päivää ennen rekisteröintiä)
• Anna tietoinen kirjallinen suostumus
• Negatiivinen raskaustesti =< 3 päivää ennen ilmoittautumista, vain hedelmällisessä iässä oleville henkilöille
• Naisen, joka on raskaana, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
• Miespuolisten osallistujien, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisia kumppaneita, tulee suostua pidättymään siittiöiden ja jonkin hedelmöitysmenetelmän luovuttamisesta hoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen tutkimushoidon jälkeen
• Valmis palaamaan ilmoittautuvaan oppilaitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana)
• Halukkaita toimittamaan pakollisia kudos- ja verinäytteitä korrelatiivista tutkimusta varten

Poissulkemiskriteerit:

• Primaarinen keskushermoston (CNS) lymfooma tai lymfooman tunnettu keskushermoston osallisuus seulonnassa, mikä on vahvistettu magneettikuvauksella (MRI)/tietokonetomografialla (CT) (aivot) ja, jos se on kliinisesti aiheellista, lannepunktiolla

• Tunnettu tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole inkluusiodiagnoosi, paitsi:

  • Kohdunkaulan karsinooma, jonka vaihe on 1B tai vähemmän
  • Ei-invasiivinen tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä
  • Ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä
  • Eturauhassyöpä, jonka nykyinen eturauhasspesifisen antigeenin (PSA) taso on < 0,1 ng/ml
  • Mikä tahansa parannettavissa oleva syöpä, jonka täydellinen vaste (CR) kestää yli 2 vuotta
• Sai < 2 aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet = < 4 viikkoa tai = < 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen rekisteröintiä
• Sai aiempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40) , CD137) =< 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

• Tunnettu kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien:

  • Epästabiilin angina pectoriksen puhkeaminen 6 kuukauden kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoittamisesta
  • Akuutti sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ICF:n allekirjoittamisesta
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (asteen III tai IV New York Heart Associationin luokituksen mukaan ja/tai tunnetusti laskevan ejektiofraktion < 45 %)
• Krooniset meneillään olevat tartuntataudit (paitsi hepatiitti B tai hepatiitti C), jotka vaativat hoitoa (lukuun ottamatta profylaktista hoitoa) ilmoittautumishetkellä tai =< viimeiset 2 viikkoa
• Vahvistettu historia tai nykyinen autoimmuunisairaus tai muut sairaudet, jotka johtavat pysyvään immunosuppressioon tai jotka vaativat pysyvää immunosuppressiivista hoitoa tai primaarista immuunikatohäiriötä. Pieniannoksiset steroidit (=< 10 mg prednisonia ekvivalenttia päivässä) ovat sallittuja
• Hoitoa (kuten steroideja tai epilepsialääkkeitä) vaativa kohtaushäiriö
• Autologinen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) = < 100 päivää ennen tai mikä tahansa aikaisempi allogeeninen HSCT tai kiinteä elinsiirto
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
• Altistunut elävälle tai elävälle heikennetylle rokotteelle = < 4 viikkoa ennen rekisteröintiä

• Mikä tahansa seuraavista, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisiä vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta:

  • Raskaana olevat henkilöt
  • Hoitavat henkilöt
  • Hedelmällisessä iässä olevat henkilöt, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä
• Potilaalla on jokin sairaus, johon osallistuminen ei tutkijan näkemyksen mukaan olisi potilaan edun mukaista (esim. heikentäisi hyvinvointia) tai joka voisi estää, rajoittaa tai hämmentää protokollakohtaisia ​​arviointeja
• Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • jatkuva tai aktiivinen infektio

  • hallitsematon infektio, joka vaatii jatkuvaa antibioottihoitoa

    • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    • epästabiili angina pectoris
    • sydämen rytmihäiriö
    • tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
    • tunnettu päihteiden väärinkäyttöhäiriö
• Tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille
• Muu suuri leikkaus kuin diagnostinen leikkaus = < 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
• Aikaisempi sädehoito =< 2 viikkoa ennen rekisteröintiä tai joka ei ole toipunut kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, ei tarvitse kortikosteroideja eikä hänellä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Huomautus: Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon huuhtoutuminen
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, kuten Crohnin tauti, nivelreuma, Sjogrenin tauti, systeeminen lupus erythematosus tai vastaavat sairaudet, jotka vaativat systeemistä hoitoa =< viimeiset 3 kuukautta tai dokumentoitu kliinisesti vaikea autoimmuunisairaus/-oireyhtymä, jota on vaikea hallita aiemmin.

POIKKEUKSET:

• Vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia
• Bronkodilaattorien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittainen käyttö
• Kilpirauhasen vajaatoiminta vakaa hormonikorvaushoidolla,
• Diabetes vakaa nykyisellä hoidolla
• Positiivinen Coombs-testi, mutta ei todisteita hemolyysistä
• Psoriasis, joka ei vaadi systeemistä hoitoa

• Tilanteet, joiden ei odoteta toistuvan, jos ulkoista laukaisua ei ole

  • Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritelty hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) (määritelty HCV ribonukleiinihappo [RNA] on havaittu) infektio
  • Aiempi anti-CD47-hoito
  • Antikoagulanttien, kuten varfariinin, aktiivinen käyttö. Pienen molekyylipainon omaavien hepariinin ja tekijä Xa:n estäjien käyttö sallitaan tapauskohtaisesti. Päivittäistä aspiriinia < 81 mg päivässä ei rajoiteta