TTI-622 e TTI-621 in combinazione con pembrolizumab per il trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni

• Neoplasia a cellule B mature CD20+ documentata secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (Swerdlow et al., 2016) come una delle seguenti:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (NAS) compreso

    • Linfoma trasformato
    • La trasformazione di Richter
    • Tipo di cellula B del centro germinale
    • Tipo di cellula B attivato
  • Linfoma a cellule B di alto grado (HGBCL), NAS
  • Linfoma primitivo del mediastino (timico) a grandi cellule B
  • Pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B "double-hit" o "triple-hit" (DLBCL) (tecnicamente come HGBCL, con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6)
  • Linfoma follicolare 3B
  • Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti
  • Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4
  • DLBCL cutaneo primario, tipo gamba
  • Virus di Epstein-Barr (EBV) positivo DLBCL, NAS
  • DLBCL associato a infiammazione cronica
  • Linfoma intravascolare a grandi cellule B
  • Linfoma ALK positivo a grandi cellule B
• Malattia recidivante, progressiva e/o refrattaria (Cheson et al., 2007) in seguito a trattamento con un anticorpo monoclonale anti-CD20 (ad esempio, rituximab) in combinazione con chemioterapia

• Malattia misurabile come definita di seguito:

  • Linfomi avidi di fluorodeossiglucosio (FDG): malattia misurabile con tomografia computerizzata (TC) (o risonanza magnetica per immagini [MRI]) con coinvolgimento di 2 o più lesioni/nodi chiaramente delimitati con asse lungo > 1,5 cm e asse corto > 1,0 cm (o 1 lesione/nodo chiaramente delimitato con asse lungo > 2,0 cm e asse corto >= 1,0 cm) E tomografia a emissione di positroni (PET) FDG che dimostri lesioni positive compatibili con i siti tumorali anatomici definiti dalla TC (o dalla risonanza magnetica)
  • Linfomi non navidi FDG: malattia misurabile con TC (o MRI) con coinvolgimento di 2 o più lesioni/nodi chiaramente delimitati con asse lungo > 1,5 cm e asse corto > 1,0 cm o 1 lesione/nodo chiaramente delimitato con asse lungo > 2,0 cm e asse corto >= 1,0 cm.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• >= 4 settimane dall'ultima dose di terapia mirata anti-CD20
• >= 12 settimane dopo la terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR).
• Risoluzione di tutti gli eventi avversi dovuti a terapia precedente a =< Grado 1 o al basale NOTA: i pazienti con neuropatia =< Grado 2 possono essere idonei. I pazienti con eventi avversi correlati al sistema endocrino (AE) di grado = < 2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere ammissibili
• Se si riceve un trattamento con glucocorticoidi allo screening, il trattamento deve essere ridotto gradualmente e somministrato con un massimo di 10 mg al giorno negli ultimi 14 giorni prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 500/mm^3; supporto del fattore di crescita consentito in caso di coinvolgimento del midollo osseo (ottenuto = < 7 giorni prima della registrazione)
• Conta linfocitaria assoluta >= 200/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL (ottenuta =< 7 giorni prima della registrazione)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale (PTT)/tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) = < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il tempo di protrombina (PT) o PTT è entro range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (ottenuto =<7 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert (bilirubina diretta [bili] = < ULN) (ottenuta = < 7 giorni prima della registrazione)
• Aspartato transaminasi (AST/siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina transaminasi (ALT/siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN (ottenuto = < 7 giorni prima della registrazione)
• Clearance della creatinina calcolata >=30 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (ottenuta =<7 giorni prima della registrazione)
• Fornire il consenso scritto informato
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 3 giorni prima della registrazione, solo per le persone in età fertile
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• I partecipanti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di astenersi dal donare lo sperma e uno dei metodi di concepimento durante il trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto e sangue obbligatori per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento noto del SNC da linfoma allo screening come confermato da risonanza magnetica per immagini (MRI)/tomografia computerizzata (TC) (cervello) e, se clinicamente indicato, da puntura lombare

• Malignità pregressa o attuale nota diversa dalla diagnosi di inclusione, ad eccezione di:

  • Carcinoma cervicale di stadio 1B o inferiore
  • Carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose non invasivo
  • Carcinoma vescicale superficiale non invasivo
  • Cancro alla prostata con un livello attuale di antigene prostatico specifico (PSA) < 0,1 ng/mL
  • Qualsiasi cancro curabile con una risposta completa (CR) di durata > 2 anni
• Ricevuto < 2 precedenti terapie antitumorali sistemiche inclusi agenti sperimentali = < 4 settimane o = < 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della registrazione
• Ricevuta una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 settimane prima della registrazione

• Malattia cardiaca clinicamente significativa nota, tra cui:

  • Insorgenza di angina pectoris instabile entro 6 mesi dalla firma del modulo di consenso informato (ICF)
  • Infarto miocardico acuto entro 6 mesi dalla firma dell'ICF
  • Insufficienza cardiaca congestizia (grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association e/o nota riduzione della frazione di eiezione < 45%)
• Malattie infettive croniche in corso (eccetto l'epatite B o l'epatite C) che richiedono un trattamento (escluso il trattamento profilattico) al momento dell'arruolamento o =< le 2 settimane precedenti
• Storia confermata o malattia autoimmune in atto o altre malattie che determinano un'immunosoppressione permanente o che richiedono una terapia immunosoppressiva permanente o un disturbo da immunodeficienza primaria. Sono consentiti steroidi a basso dosaggio (=< 10 mg al giorno di prednisone equivalente).
• Disturbo convulsivo che richiede terapia (come steroidi o antiepilettici)
• Trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) = < 100 giorni prima o qualsiasi precedente HSCT allogenico o trapianto di organi solidi
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Esposto a vaccino vivo o vivo attenuato = <4 settimane prima della registrazione

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Persone in gravidanza
  • Persone infermieristiche
  • Persone in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione adeguata
• Il paziente ha qualsiasi condizione per la quale, secondo l'opinione dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del paziente (ad esempio, compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:

  • infezione in corso o attiva

  • infezione incontrollata che richiede antibiotici in corso

    • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
    • angina pectoris instabile
    • Aritmia cardiaca
    • o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
    • noto disturbo da abuso di sostanze
• Ipersensibilità nota a pembrolizumab
• Chirurgia maggiore diversa dalla chirurgia diagnostica = <4 settimane prima della registrazione
• Precedente radioterapia = <2 settimane prima della registrazione o che non si è ripreso da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non necessita di corticosteroidi e non ha avuto polmonite da radiazioni. Nota: è consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie diverse dal sistema nervoso centrale
• Malattia autoimmune attiva come malattia di Crohn, artrite reumatoide, malattia di Sjogren, lupus eritematoso sistemico o condizioni simili che richiedono un trattamento sistemico = < negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia/sindrome autoimmune clinicamente grave difficile da controllare in passato.

ECCEZIONI:

• Vitiligine o asma/atopia infantile risolta
• Uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi
• Ipotiroidismo stabile alla sostituzione ormonale,
• Diabete stabile con l'attuale gestione
• Storia di test di Coombs positivo ma nessuna evidenza di emolisi
• Psoriasi che non richiede trattamento sistemico

• Condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno

  • Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o nota infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) (definita come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV)
  • Precedente terapia anti CD47
  • Uso attivo di anticoagulanti come il warfarin. L'uso di eparina a basso peso molecolare e inibitori del fattore Xa sarà consentito caso per caso. Non ci saranno restrizioni per l'aspirina giornaliera <81 mg al giorno