TTI-622 a TTI-621 v kombinaci s pembrolizumabem pro léčbu recidivujícího nebo refrakterního difuzního velkobuněčného B-lymfomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 let

• Zdokumentovaný novotvar CD20+ zralých B-buněk podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) (Swerdlow et al., 2016) jako jeden z následujících:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak nespecifikovaný (NOS) včetně

    • Transformovaný lymfom
    • Richterova proměna
    • Typ B-buněk zárodečného centra
    • Aktivovaný typ B-buněk
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBCL), NOS
  • Primární mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom
  • Pacienti s „double-hit“ nebo „triple-hit“ difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) (technicky jako HGBCL, s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6)
  • Folikulární lymfom 3B
  • Velký B lymfom bohatý na T-buňky/histiocyty
  • Velký B-buněčný lymfom s přeskupením IRF4
  • Primární kožní DLBCL, typ nohy
  • Epstein-Barr virus (EBV) pozitivní DLBCL, NOS
  • DLBCL spojené s chronickým zánětem
  • Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom
  • ALK pozitivní velkobuněčný B-lymfom
• Recidivující, progresivní a/nebo refrakterní onemocnění (Cheson et al., 2007) po léčbě anti-CD20 monoklonální protilátkou (např. rituximab) v kombinaci s chemoterapií

• Měřitelné onemocnění, jak je definováno níže:

  • Fluorodeoxyglukózou (FDG)-avidní lymfomy: měřitelné onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) (nebo magnetické rezonance [MRI]) s postižením 2 nebo více jasně ohraničených lézí/uzlů s dlouhou osou > 1,5 cm a krátkou osou > 1,0 cm (nebo 1 jasně ohraničená léze/uzel s dlouhou osou > 2,0 cm a krátkou osou >= 1,0 cm) A sken FDG pozitronovou emisní tomografií (PET), který prokazuje pozitivní léze kompatibilní s anatomickými místy nádoru definovanými na CT (nebo MRI)
  • FDG-nenavidní lymfomy: měřitelné onemocnění pomocí CT (nebo MRI) skenu s postižením 2 nebo více jasně ohraničených lézí/uzlů s dlouhou osou > 1,5 cm a krátkou osou > 1,0 cm nebo 1 jasně ohraničenou lézí/uzlinou s dlouhou osou > 2,0 cm a krátká osa >= 1,0 cm.
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• >= 4 týdny od poslední dávky anti-CD20 cílené terapie
• >= 12 týdnů po terapii T-buňkami chimérickým antigenním receptorem (CAR).
• Vyřešení všech nežádoucích příhod způsobených předchozí léčbou na =< 1. stupně nebo výchozí stav POZNÁMKA: Pacienti s neuropatií =< 2. stupně mohou být způsobilí. Vhodné mohou být pacienti s endokrinně souvisejícími nežádoucími příhodami (AE) stupně = < 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci
• Pokud při screeningu dostáváte léčbu glukokortikoidy, je nutné léčbu postupně snižovat a podávat maximálně 10 mg denně v posledních 14 dnech před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 500/mm^3; podpora růstového faktoru povolena v případě postižení kostní dřeně (získáno =< 7 dní před registrací)
• Absolutní počet lymfocytů >= 200/mm^3 (získáno =< 7 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (získáno =< 7 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (získáno =< 7 dní před registrací)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT)/aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 × horní hranice normy (ULN), pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, dokud je protrombinový čas (PT) nebo PTT v rámci terapeutické rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (získáno = < 7 dní před registrací)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN), pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou (přímý bilirubin [bili] =< ULN) (získáno =< 7 dní před registrací)
• Aspartáttransamináza (AST/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alanintransamináza (ALT/sérová glutamát-pyruviktransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (získáno =< 7 dní před registrací)
• Vypočtená clearance kreatininu >=30 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (získáno =< 7 dní před registrací)
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Negativní těhotenský test proveden =< 3 dny před registrací, pouze pro osoby ve fertilním věku
• Žena v plodném věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a 120 dnů po poslední dávce studované léčby
• Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu a jedné z metod početí během léčby a 120 dnů po poslední dávce studijní léčby
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Ochota poskytnout povinné vzorky tkání a krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Primární lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo známé postižení CNS lymfomem při screeningu potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí (MRI)/počítačovou tomografií (CT) (mozek) a, je-li to klinicky indikováno, lumbální punkcí

• Známá minulá nebo současná malignita jiná než inkluzní diagnostika, kromě:

  • Karcinom děložního čípku stadia 1B nebo nižší
  • Neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže
  • Neinvazivní, povrchová rakovina močového měchýře
  • Rakovina prostaty se současnou hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) < 0,1 ng/ml
  • Jakákoli léčitelná rakovina s kompletní odpovědí (CR) trvající > 2 roky
• Před registrací podány < 2 předchozí systémové protinádorové léčby včetně hodnocených látek =< 4 týdny nebo =< 5 poločasů, podle toho, co je kratší
• předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX-40 , CD137) =< 4 týdny před registrací

• Známé klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

  • Nástup nestabilní anginy pectoris do 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
  • Akutní infarkt myokardu do 6 měsíců od podpisu ICF
  • Městnavé srdeční selhání (stupeň III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association a/nebo známý pokles ejekční frakce < 45 %)
• Chronická probíhající infekční onemocnění (kromě hepatitidy B nebo hepatitidy C) vyžadující léčbu (kromě profylaktické léčby) v době zařazení nebo =< předchozí 2 týdny
• Potvrzená anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění nebo jiná onemocnění vedoucí k trvalé imunosupresi nebo vyžadující trvalou imunosupresivní léčbu nebo primární poruchu imunodeficience. Jsou povoleny nízké dávky steroidů (=< 10 mg denně ekvivalentu prednisonu).
• Záchvatová porucha vyžadující léčbu (jako jsou steroidy nebo antiepileptika)
• Autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) =< 100 dní před nebo jakoukoli předchozí alogenní HSCT nebo transplantací pevných orgánů
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Vystaveno živé nebo živé atenuované vakcíně =< 4 týdny před registrací

• Kterýkoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotné osoby
  • Ošetřující osoby
  • Osoby ve fertilním věku, které nejsou ochotny používat vhodnou antikoncepci
• Pacient má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu pacienta (např. ohrožovala jeho pohodu) nebo který by mohl zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • probíhající nebo aktivní infekce

  • nekontrolovaná infekce vyžadující pokračující antibiotika

    • symptomatické městnavé srdeční selhání
    • nestabilní angina pectoris
    • srdeční arytmie
    • nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
    • známá porucha užívání návykových látek
• Známá přecitlivělost na pembrolizumab
• Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický =< 4 týdny před registrací
• Předchozí radiační terapie = < 2 týdny před registrací nebo který se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebuje kortikosteroidy a neměl radiační pneumonitidu. Poznámka: U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) na onemocnění mimo CNS je povoleno 1 týdenní vymývání
• Aktivní autoimunitní onemocnění, jako je Crohnova choroba, revmatoidní artritida, Sjogrenova choroba, systémový lupus erythematodes nebo podobné stavy vyžadující systémovou léčbu =< poslední 3 měsíce nebo dokumentovaná anamnéza klinicky závažného autoimunitního onemocnění/syndromu, které bylo v minulosti obtížné kontrolovat.

VÝJIMKY:

• Vitiligo nebo vyřešené dětské astma/atopie
• Intermitentní užívání bronchodilatancií nebo lokálních injekcí steroidů
• Hypotyreóza stabilní při hormonální substituci,
• Diabetes stabilní při současné léčbě
• Anamnéza pozitivního Coombsova testu, ale žádný důkaz hemolýzy
• Psoriáza nevyžadující systémovou léčbu

• Stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat, pokud není externí spouštěč

  • Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (HCV) (definovanou jako HCV ribonukleová kyselina [RNA])
  • Předchozí léčba anti CD47
  • Aktivní užívání antikoagulancií, jako je warfarin. Použití nízkomolekulárního heparinu a inhibitorů faktoru Xa bude povoleno případ od případu. Pro denní dávku aspirinu < 81 mg denně nebude žádné omezení